Imlunestrant (1) – Inluriyo®

• Klinische Studien
  • In der noch laufenden dreiarmigen Studie EMBER-3 wird Imlunestrant (Arm A) gegenüber Fulvestrant oder Exemestan (Arm B) sowie Imlunestrant in Kombination mit Abemaciclib (Arm C) verglichen, wobei der Studienarm mit Imlunestrant in Kombination mit Abemaciclib erst nachträglich per Protokollamendment hinzugefügt wurde.

a1) Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer (neo-) adjuvanten endokrinen Therapie progredient ist; bisher keine Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium

• In der Gesamtbetrachtung zeigt sich für das Gesamtüberleben weder ein Vor- noch Nachteil.
• Für die weiteren Endpunktkategorien liegen keine geeigneten Daten vor.
• Für Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer (neo-) adjuvanten endokrinen Therapie progredient ist und die bisher keine Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, ist ein Zusatznutzen von Imlunestrant gegenüber einer endokrinen Therapie unter Auswahl von Fulvestrant oder Exemestan daher nicht belegt.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben wurde in der Studie EMBER-3 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben stellt den primären Endpunkt der Studie EMBER-3 dar. Es ist definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache in Abwesenheit einer Krankheitsprogression.
  • Sowohl für das PFS gemäß BICR als auch gemäß Prüfärztin/Prüfarzt zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Imlunestrant.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30, Symptomskalen)
  • Die Symptomatik wurde in der Studie EMBER-3 mittels der Symptomskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aufgrund der geringen Patientenzahl zur Baseline sowie der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)
  • Der Endpunkt stärkster Schmerz wurde über das Item 3 des BPI-SF erhoben.
  • Aufgrund der geringen Patientenzahl zur Baseline sowie der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Aufgrund der geringen Patientenzahl zur Baseline sowie der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie EMBER-3 mittels der Funktionsskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aufgrund der geringen Patientenzahl zur Baseline sowie der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Nebenwirkungen - SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs
  • Aufgrund der oben beschriebenen relevanten Limitationen bei der Erhebung der UEs in der Studie EMBER-3 sind die Daten für die quantitative Bewertung des Nutzens von Imlunestrant gegenüber der Vergleichstherapie insgesamt nicht geeignet.
• Nebenwirkungen - PRO-CTCAE
  • Gemäß dem Studienprotokoll der Studie EMBER-3 wurden aus dem PRO-CTCAE-System zwei symptomatische UEs erhoben: Diarrhö sowie Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle.
  • Aufgrund des intransparenten Auswahlprozesses der symptomatischen UEs wird der Fragebogen PRO-CTCAE nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.
• Gesamtbewertung/Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Imlunestrant bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer (neo-) adjuvanten endokrinen Therapie progredient ist und die bisher keine Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der randomisierten, kontrollierten Studie EMBER-3 vor.
  • Für die vorliegende Teilpopulation aus der Studie EMBER-3 liegen lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse vor, die keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen aufzeigen.
  • Die Ergebnisse für die patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik (EORTC QLQ-C30, Symptomskalen), dem stärksten Schmerz (BPI-SF Item 3) und Gesundheitszustand (EQ 5D VAS) sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30, Funktionsskalen) sind aufgrund von bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt stark abfallenden Rücklaufquoten und der Tatsache, dass relevante Anteile an Patientinnen nicht in die Analyse eingehen (circa 22 bis 32 % je nach Endpunkt), nicht verwertbar.
  • Die Daten zu den Nebenwirkungen sind aufgrund der relevanten Limitationen bei der Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UEs) in der Studie EMBER-3 für die quantitative Bewertung des Nutzens von Imlunestrant gegenüber der Vergleichstherapie insgesamt nicht geeignet.
  • Aufgrund der sehr kleinen Patientenzahl (30 vs. 23 Patientinnen) sowie der wenigen verwertbaren Auswertungen aus der Studie EMBER-3 lassen sich nur sehr begrenzt Aussagen für die Erstliniensituation im vorliegenden Anwendungsgebiet ableiten.

a2) Männer mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer (neo-) adjuvanten endokrinen Therapie progredient ist; bisher keine Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium

• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Imlunestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie legt der pharmazeutische Unternehmer für Männer keine Daten vor.
• Daher gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Imlunestrant bei Männern mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer (neo-) adjuvanten endokrinen Therapie progredient ist und die bisher keine Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

b1) Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer endokrinen Therapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, progredient ist

• In der Gesamtschau zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben eine deutliche Verbesserung.
• Für die weiteren patientenrelevanten Endpunkte liegen keine geeigneten Daten vor.
• Die Daten zu den Nebenwirkungen sind aufgrund der relevanten Limitationen bei der Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UEs) in der Studie EMBER-3 für die quantitative Bewertung des Nutzens von Imlunestrant gegenüber der Vergleichstherapie insgesamt nicht geeignet.
• Unter Berücksichtigung der Ausführungen im EPAR der EMA sowie den Stellungnahmen der Fachgesellschaften zu den Nebenwirkungen von Imlunestrant wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass die Nebenwirkungen den Vorteil im Gesamtüberleben infrage stellen. Dennoch ist die Abwägung von Nutzen und Schaden für Imlunestrant deutlich erschwert.
• In der Gesamtabwägung ist aufgrund der vorliegenden, insgesamt stark eingeschränkten Datenlage eine Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich.
• Somit wird für Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer endokrinen Therapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, progredient ist, ein Zusatznutzen für Imlunestrant gegenüber einer endokrinen Therapie unter Auswahl von Fulvestrant oder Exemestan festgestellt, der sich nicht quantifizieren lässt.
• Die Aussagesicherheit des festgestellten Zusatznutzens wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben wurde in der Studie EMBER-3 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Imlunestrant im Vergleich zu Fulvestrant. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben stellt den primären Endpunkt der Studie EMBER-3 dar. Es ist definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache in Abwesenheit einer Krankheitsprogression.
  • Für das PFS gemäß BICR zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied, während sich beim PFS gemäß Prüfärztin/Prüfarzt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Imlunestrant zeigt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30, Symptomskalen)
  • Die Symptomatik wurde in der Studie EMBER-3 mittels der Symptomskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aufgrund der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3)
  • Der Endpunkt stärkster Schmerz wurde über das Item 3 des BPI-SF erhoben.
  • Aufgrund der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Aufgrund der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie EMBER-3 mittels der Funktionsskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aufgrund der sehr früh stark abfallenden Rücklaufquoten des Fragebogens sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Nebenwirkungen - SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3), Abbruch wegen UEs
  • Die Daten zu den Nebenwirkungen sind aufgrund der relevanten Limitationen bei der Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UEs) in der Studie EMBER-3 für die quantitative Bewertung des Nutzens von Imlunestrant gegenüber der Vergleichstherapie insgesamt nicht geeignet.
• Nebenwirkungen - PRO-CTCAE
  • Gemäß dem Studienprotokoll der Studie EMBER-3 wurden aus dem PRO-CTCAE-System zwei symptomatische UEs erhoben: Diarrhö sowie Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle.
  • Aufgrund des intransparenten Auswahlprozesses der symptomatischen UEs wird der Fragebogen PRO-CTCAE nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.
• Gesamtbewertung/Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Imlunestrant bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer endokrinen Therapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, progredient ist, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie EMBER-3 vor.
  • Für die vorliegende Teilpopulation aus der Studie EMBER-3 liegen lediglich für den Endpunkt Gesamtüberleben verwertbare Ergebnisse vor.
  • Die Ergebnisse für die patientenberichteten Endpunkte Symptomatik (EORTC QLQ-C30, Symptomskalen), stärkster Schmerz (BPI-SF Item 3) und Gesundheitszustand (EQ 5D VAS) sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30, Funktionsskalen) sind aufgrund von bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt stark abfallenden Rücklaufquoten und der Tatsache, dass relevante Anteile an Patientinnen nicht in die Analyse eingehen (20 bis 37 % je nach Endpunkt), nicht verwertbar.

b2) Männer mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer endokrinen Therapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, progredient ist

• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Imlunestrant im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie legt der pharmazeutische Unternehmer für Männer keine Daten vor.
• Daher gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Imlunestrant bei Männern mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer endokrinen Therapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, progredient ist, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.