Glucarpidase (1) – Voraxaze®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für die Nutzenbewertung Daten der vier prospektiven, offenen, nicht-randomisierten, multizentrischen, einarmigen Compassionate Use Studien PR001-CLN-001, -002, -003 und -006 und eine offene, nicht-randomisierte, multizentrische Pharmakokinetik (PK)-Studie -017 vor.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 28 Tagen mit verzögerter Ausscheidung von Methotrexat (MTX) oder wenn das Risiko einer MTX-Toxizität besteht

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Es wird zusammenfassend für Glucarpidase zur Verringerung toxischer MTX-Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 28 Tagen mit verzögerter Ausscheidung von Methotrexat (MTX) oder wenn das Risiko einer MTX-Toxizität besteht, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen abgeleitet, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in den Studien 001, 002, 003, 006 und 017 im Rahmen der Sicherheitsanalyse erhoben (Safety-Population). In den Studien traten bis einschließlich 30 Tage nach der Glucarpidase-Behandlung 11 Todesfälle auf (ca. 9 % der Patientinnen und Patienten der gepoolten Target-Population).
  • Für die darüberhinausgehende Erfassung der Todesfälle nach Tag 30 liegt in den Studienunterlagen keine ausreichende Operationalisierung vor und es bleibt unklar, ob und über welchen Zeitraum die in den Studien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten nachbeobachtet wurden.
• Morbidität - Klinisch relevante Reduktion (CIR) der MTX-Konzentration
  • In den Studien 001, 002, 003 und 006 wurde als klinisch relevante Reduktion eine MTX-Konzentration von ≤ 1 μmol/l (gemessen mittels HPLC) definiert und retrospektiv als primärer Endpunkt aller Studien bestimmt.
  • Der Endpunkt galt entsprechend der Definition in den Studien als erreicht, wenn nach Verabreichung von Glucarpidase eine MTX-Konzentration im Plasma oder Serum ≤ 1 μmol/l erreicht wurde. Alle nachfolgenden Plasma- oder Serumproben mussten ebenfalls ≤ 1 μmol/l aufweisen, sodass im Umkehrschluss kein erneuter Anstieg der MTX-Konzentration > 1 μmol/l (ein sogenannter „Rebound“) erfolgte.
  • In der Sensitivitätsanalyse erreichten ca. 60 % der Patientinnen und Patienten durch die Behandlung mit Glucarpidase eine CIR der MTX-Konzentration.
  • Im Median erreichten die Patientinnen und Patienten der gepoolten Target-Population die CIR nach 0,25 h (bzw. im Mittel nach ca. 32 h). Da unklar ist, welche klinische Bedeutung der Endpunkt „Zeit bis zum Erreichen der CIR“ hat bzw. welche Rückschlüsse dieser über den weiteren klinischen Verlauf der Patientinnen und Patienten erlaubt, wird der Endpunkt ausschließlich ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Veränderung der MTX-Konzentration und Veränderung der sCr-Werte
  • Sowohl die MTX- als auch die sCr-Konzentration sind Laborparameter und nicht per se patientenrelevant. Daher werden die Endpunkte „Veränderung der MTX-Konzentration“ und „Veränderung der sCr-Werte“ nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Rebound der MTX-Konzentration
  • Ein Rebound der MTX-Konzentration bei Patientinnen und Patienten, die einen als klinisch relevant definierten Schwellenwert erreicht hatten, ist bereits indirekt über die Darstellung des primären Endpunkts der Studien 001, 002, 003 und 006 „CIR der MTX-Konzentration“ abgedeckt, da in diesem Endpunkt auch nur Patientinnen und Patienten erfasst wurden, die nach Erreichen des Schwellenwerts von ≤ 1 μmol/l diesen Wert auch halten konnten. Vor diesem Hintergrund wird der Endpunkt „Rebound der MTX-Konzentration“ nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau wird für Glucarpidase zur Verringerung toxischer MTX-Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 28 Tagen mit verzögerter Ausscheidung von Methotrexat (MTX) oder wenn das Risiko einer MTX-Toxizität besteht, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.