Givosiran (1) – Givlaari®

Patienten ab 12 Jahren mit einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP)

• In der Gesamtschau wird ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Givosiran gegenüber Placebo festgestellt.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in der Studie ENVISION als unerwünschtes Ereignis (UE) erfasst. Im Studienzeitraum sind keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität - Akute Porphyrie-Attacken
  • Das Auftreten einer Porphyrie-Attacke ist ein patientenrelevantes Ereignis.
  • Während der 6-monatigen Behandlungsphase traten 317 akute Porphyrie-Attacken bei 40 Patienten im Placebo-Arm und 109 akute Porphyrie-Attacken bei 30 Patienten im Givosiran-Arm auf.
  • Die Anzahl der Attacken bzw. die berechnete jährliche Attackenrate unterscheidet sich zwischen den Behandlungsarmen statistisch signifikant zugunsten von Givosiran.
  • Auch die Anzahl an Patienten ohne Attacke (Attackenfreiheit) unterscheidet sich zwischen den Behandlungsarmen statistisch signifikant zugunsten von Givosiran.
  • Im Detail zeigte sich bezogen auf die einzelnen Attackenkomponenten ein statistisch signifikanter Unterschied in der Anzahl der Attacken zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Givosiran bei den Porphyrie-Attacken, die eine Notfallbehandlung erforderten.
  • Die Anzahl der Porphyrie-Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt oder die eine Verabreichung von Hämin i. v. zu Hause erforderten unterscheidet sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Schmerzintensität durch Item 3 des BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form)
  • Der Endpunkt wird trotz der verbleibenden Unsicherheiten in der Nutzenbewertung berücksichtigt.
  • In der Differenz der mittleren Veränderungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Die AUC verändert sich im Givosiran-Arm im Mittel (SEM) um -12,06 (4,34) und im Placebo-Arm um -0,27 (4,46). Die Differenz ist statistisch nicht signifikant (Mittelwertdifferenz [95 %-KI]: -11,80 [-24,15; 0,56]; p = 0,0610).
• Morbidität - Fatigue mittels Item 3 des BFI (Brief Fatigue Inventory)
  • Der Endpunkt wird trotz der verbleibenden Unsicherheiten in der Nutzenbewertung berücksichtigt.
  • In der Differenz der mittleren Veränderungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Die AUC verändert sich im Givosiran-Arm im Mittel (SEM) um -10,46 (4,35) und im Placebo-Arm um -3,68 (4,46). Die Differenz ist statistisch nicht signifikant (Mittelwertdifferenz [95 %-KI]: 6,79 [-19,09; 5,51]; p = 0,2759).
• Lebensqualität - SF-12
  • Die Veränderungen von Baseline zu Monat 6 waren in der PCS statistisch signifikant stärker im Givosiran- als im Placebo-Arm.
  • Da Hedges‘ g. (0,46 [0,05; 0,88]) nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2 liegt, kann nicht mit hinreichender Sicherheit abgeleitet werden, dass es sich um einen klinisch relevanten Effekt handelt. Das Ergebnis wird für die Bewertung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt.
  • Zu Monat 6 zeigt sich in der MCS des SF-12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Studienarmen bei der Mehrheit der Patienten auf.
  • Die Anzahl der Patienten mit schweren UE und die Anzahl der Patienten mit SUE unterscheidet sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsarmen; für die Anzahl an Patienten mit Therapieabbrüchen oder mit Abbruch der Studienmedikation aufgrund eines UE konnte kein Effektschätzer berechnet werden.
  • Größere Unterschiede (≥ 10 % in einem Arm) zwischen den Gruppen traten in der Systemorganklasse „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ einschließlich der Preferred Terms „Fieber“ und „Reaktion an der Injektionsstelle“, sowie in der Systemorganklasse „Erkrankungen der Nieren und Harnwege“ mit dem Preferred Term „Chronische Nierenerkrankung“ und im Preferred Term „Übelkeit“ (Systemorganklasse „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“) auf.
  • Mit Ausnahme des Preferred Terms „Fieber“ traten dabei jeweils mehr Ereignisse im Givosiran-Arm auf. Bis auf den Preferred Term „Übelkeit“, bei dem sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Givosiran zeigt, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen oder es konnte kein Effektschätzer berechnet werden.
• Gesamtbewertung
  • Zur Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren liegen auf Basis der pivotalen Phase-III- Zulassungsstudie ENVISION (ALN-AS1-003) Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen aus einer 6-monatigen randomisierten, verblindeten und Placebokontrollierten Studienphase vor.
  • In der Studie ENVISION traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für den klinisch relevanten Endpunkt „Akute Porphyrie-Attacken“ sowohl für die Anzahl der Attacken bzw. die berechnete jährliche Attackenrate als auch für die Anzahl an Patienten ohne Attacke (Attackenfreiheit) ein statistisch signifikanter Vorteil von Givosiran gegenüber Placebo.
  • Im Detail zeigte sich bezogen auf die einzelnen Attackenkomponenten ein statistisch signifikanter Vorteil von Givosiran gegenüber Placebo bei den Porphyrie-Attacken, die eine Notfallbehandlung erforderten.
  • Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch die Patienten mittels Patient Global Impression of Change, unterstützen das Ergebnis im Endpunkt Porphyrie-Attacken: Im Givosiran-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands festgestellt.
  • Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkte Schmerzintensität, Fatigue, Übelkeit und Gesundheitszustand mittels EQ-5D-VAS zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie der Lebensqualität zeigt sich für Givosiran gegenüber Placebo ein statistisch signifikanter Vorteil in der Physical Component Summary (PCS) des SF-12, der jedoch aufgrund unsicherer klinischer Relevanz für die Bewertung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt werden kann. In der Mental Component Summary (MCS) des SF-12 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammenfassend werden die in der Kategorie Morbidität vorhandenen, statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Givosiran gegenüber Placebo in der Gesamtschau auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.