Givinostat (1) – Duvyzat®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie EPIDYS handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Givinostat.

Gehfähige Patienten ab 6 Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)

• Für gehfähige Patienten ab 6 Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie EPIDYS traten im Studienverlauf keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Treppensteigen von 4 Stufen (4SC)
  • Der Endpunkt „Treppensteigen von 4 Stufen“ (4SC) misst die Zeit, die der Patient benötigt, um vier Treppenstufen zu steigen. Der Endpunkt wird im vorliegenden Anwendungsgebiet als patientenrelevant angesehen.
  • Für den Endpunkt 4SC liegt für die Woche 72 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Givinostat vor.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist gering und die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls erscheint mit -0,15 Sekunden zu gering, um den beobachteten Effekt als klinisch relevant einzustufen.
  • Bei der Sensitivitätsanalyse mittels MMRM unter Berücksichtigung der Patienten, die innerhalb des Visitenzeitfensters ±7 Tage an der Visite teilnahmen, wurde zur Studienvisite Woche 72 kein statistisch signifikanter Unterschied (LS means Differenz: -0,17 (95% KI [-0,82; 0,47]), p-Wert: 0,60) beobachtet, zu berücksichtigen ist dabei eine geringe Rücklaufquote zu Woche 72 (< 70 %).
• Morbidität - Aufstehen aus der Rückenlage (Rise From The Floor, RFTF)
  • Bei dem Endpunkt „Aufstehen aus der Rückenlage“ wird die Zeit (in Sekunden) gemessen, die ein Patient mit Duchenne-Muskeldystrophie benötigt, um aus der Rückenlage am Boden bis in den aufrechten Stand zu gelangen. Der Test wurde im Rahmen des „North Star Ambulatory Assessment“ (NSAA) durchgeführt (Item 12). Der Endpunkt wird im vorliegenden Anwendungsgebiet als patientenrelevant angesehen.
  • Für den Endpunkt RFTF liegt für die Woche 72 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Givinostat vor.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist gering und die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls erscheint mit -0,16 Sekunden zu gering, um den beobachteten Effekt als klinisch relevant einzustufen.
  • Bei der Sensitivitätsanalyse mittels MMRM (ohne Imputation) unter Berücksichtigung der Patienten, die innerhalb des Visitenzeitfensters ±7 Tage an der Visite teilnahmen, wurde zur Studienvisite Woche 72 kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (LS means: -0,77 (95% KI: [-1,95; 0,42], p-Wert: 0,20), zu berücksichtigen ist dabei eine geringe Rücklaufquote zu Woche 72 (< 70 %).
• Morbidität - 10-Meter-Geh-/Lauftest (10-MWT)
  • Der Endpunkt „10-Meter Walk/Run Test“ (10-MWT) misst die Zeit, die ein Patient benötigt, um 10 Meter zu gehen oder zu laufen. Der Test wurde im Rahmen des NSAA durchgeführt (Item 17). Der Endpunkt wird im vorliegenden Anwendungsgebiet als patientenrelevant angesehen.
  • Für den Endpunkt 10-MWT liegt für die Woche 72 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Givinostat vor.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist gering und die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls erscheint mit -0,1 Sekunden zu gering, um den beobachteten Effekt als klinisch relevant einzustufen.
  • Bei der Sensitivitätsanalyse mittels MMRM ohne Imputation unter Berücksichtigung der Patienten, die innerhalb des Visitenzeitfensters ±7 Tage an der Visite teilnahmen, wurde zur Studienvisite Woche 72 kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (LS means: -0,26 (95% KI [-0,77; 0,25]), p-Wert: 0,32), zu berücksichtigen ist dabei eine geringe Rücklaufquote zu Woche 72 (< 70 %).
• Morbidität - 6-Minuten-Gehtest (6-MWT)
  • Der 6-Minuten-Gehtest (6-Minute Walk Test: 6-MWT) dient der Untersuchung der körperlichen Funktion und erfasst die Distanz, die ein Patient innerhalb von 6 Minuten gehen kann. Der Endpunkt wird im vorliegenden Anwendungsgebiet als patientenrelevant angesehen.
  • Für den Endpunkt 6-MWT liegt für die Woche 72 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie EPIDYS traten bei ca. 95 % der Personen unerwünschte Ereignisse (UE) auf.
  • Bei den Endpunkten schwere UE, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens werden die Ergebnisse der pivotalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie EPIDYS herangezogen.
  • In der Studie EPIDYS traten im Studienverlauf keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität liegt für die Endpunkte 4SC, RFTF und 10-MWT für Woche 72 jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Givinostat vor. Aufgrund des geringen Unterschieds zwischen den Behandlungsarmen, einer jeweils geringen oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls und einer unsicheren Robustheit der Ergebnisse werden die beobachteten Effekte jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft. Daher lassen sich anhand dieser Ergebnisse keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Für den Endpunkt 6-MWT zeigt sich zu Woche 72 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Auf Grund von Limitationen bei der gewählten Imputationsstrategie bzw. aufgrund von Limitationen im Umgang mit fehlenden Werten werden die Endpunkte Bestätigter Verlust der Aufstehfähigkeit, Verlust der Gehfähigkeit ohne Hilfsmittel und Funktionelle Leistungsfähigkeit (NSAA) nur ergänzend im Beschluss dargestellt und nicht für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens berücksichtigt.
  • Der Endpunkt Körperliche Funktionsfähigkeit (PODCI) wird in der Nutzenbewertung aufgrund unzureichender Operationalisierung und unklarer Validität nicht berücksichtigt.
  • Für die Endpunktkategorie der Lebensqualität wurden keine Daten erhoben.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigt sich bei den schweren unerwünschten Ereignissen (UE), den schwerwiegenden UE und den UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammenfassend liegt für Givinostat zusammen mit einer Corticosteroid-Behandlung bei gehfähigen Patienten ab 6 Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.