Gilteritinib (1) – Xospata®

Erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation

• Im Ergebnis stellt der G-BA fest, dass in der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation für Gilteritinib ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zu einer Salvage-Chemotherapie vorliegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ADMIRAL definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod jeglicher Ursache.
  • Die Behandlung mit Gilteritinib führte im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR) = 0,64; 95 %-KI [0,49; 0,83], p-Wert = 0,0007).
  • Die mediane Überlebenszeit liegt für Gilteritinib bei 9,3 [7,7; 10,7] Monaten im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie mit 5,6 [4,7; 7,3] Monaten, womit sich eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 3,7 Monate ergibt.
  • Die durchgeführten Sensitivitätsanalysen bestätigen das Ergebnis. Insbesondere für die stratifizierte Analyse mit Zensierung bei HSZT sowie die unstratifizierte Analyse mit Zensierung bei Folgetherapie zeigte sich ein statistisch relevanter Vorteil von Gilteritinib im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie.
  • Vor dem Hintergrund der bekannten schlechten Prognose für die Patienten im Anwendungsgebiet, die sich auch in der vorliegenden Studie ADMIRAL durch kurze Überlebenszeiten zeigt, wird das Ausmaß des Effektes von Gilteritinib auf die Überlebenszeit als eine beträchtliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Remission
  • Der Endpunkt vollständige Remission (CR) ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung.
  • In der Studie ADMIRAL wurde der Endpunkt CR anhand der Cheson-Kriterien durch Untersuchungen des Blutes und Knochenmarks erfasst.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten werden zudem als nicht valide eingestuft, da von einer deutlichen Verzerrung aufgrund fehlender Werte, insbesondere im Kontrollarm, ausgegangen werden muss.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Remission werden für die vorliegende Bewertung nicht berücksichtigt.
• Morbidität - Rate der hämatopoetischen Stammzelltransplantationen
  • Bezüglich der Rate der hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT) liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Gilteritinib vor.
  • Eine HSZT erhielten 25,5 % der Patienten im Gilteritinib-Arm und 15,3 % der Patienten im Salvage-Chemotherapie-Arm.
  • Aussagen zu patientenrelevanten therapeutischen Effekten von Gilteritinib lassen sich anhand dieses Endpunktes, aufgrund fehlender Informationen zu den Bedingungen bzw. Gründen für oder gegen die Durchführung einer HSZT sowie aufgrund der unterschiedlichen Operationalisierung in den Behandlungsarmen nicht ableiten.
  • Es wird keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet.
• Morbidität - Patientenberichtete Endpunkte
  • Zur Erfassung patientenberichteter Endpunkte zur Bewertung der Morbidität wurden in der Studie ADMIRAL die Fragebögen Brief Fatigue Inventory (BFI), Items zu leukämiespezifischen Symptomen, der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Dyspnea-Short-Form (FACIT-Dys-SF) und die Visuelle Analogskala des EuroQol-5-Dimensions-Fragebogens (EQ-5D-VAS) eingesetzt.
  • Im Gilteritinib-Arm haben > 70 % der Patienten die Fragebögen (mit Ausnahme des FACIT-Dys-SF) zu Beginn des zweiten und dritten Therapie-Zyklus ausgefüllt. In der Kontrollgruppe betrugen die Rücklaufquoten dagegen zu Beginn des zweiten Therapiezyklus nur 10-13 %.
  • Aufgrund des sehr hohen Anteils fehlender Daten und dem großen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen sind die Ergebnisse dieser Endpunkte nicht valide und für die Nutzenbewertung nicht verwertbar.
  • Auf dieser Basis kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für die patientenberichteten Endpunkte zur Bewertung der Morbidität hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Zur Erfassung der Lebensqualität wurden in der Studie ADMIRAL der Functional Assessment of Cancer Therapy – Leukemia (FACT-Leu) eingesetzt.
  • Analog zu den patientenberichteten Endpunkten der Morbidität war die Rücklaufquote für den FACT-Leu in der Kontrollgruppe so gering und der Unterschied in beiden Therapiearmen damit so groß, dass daraus keine validen Ergebnisse abgeleitet werden können.
  • Somit kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für die Lebensqualität hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs)
  • Bei nahezu allen Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt UE werden daher nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Gilteritinib als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation liegen aus der Studie ADMIRAL Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Die Behandlung mit Gilteritinib führte im Vergleich zu einer Salvage-Chemotherapie zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben, was als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer gewertet wird.
  • Vor dem Hintergrund der bekannten schlechten Prognose für die Patienten im Anwendungsgebiet, die sich auch in der vorliegenden Studie ADMIRAL durch kurze Überlebenszeiten zeigt, wird das Ausmaß des Effektes von Gilteritinib auf die Überlebenszeit als eine beträchtliche Verbesserung gewertet.
  • Eine Bewertung des Einflusses von Gilteritinib auf die patientenberichteten Endpunkte der Morbidität kann aufgrund des hohen Anteils fehlender Daten speziell im Salvage-Chemotherapie-Arm und den damit verbundenen großen Unterschieden zwischen den Behandlungsarmen nicht vorgenommen werden.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen analog zu den patientenberichteten Endpunkten der Morbidität aufgrund des hohen Anteils fehlender Daten speziell im Salvage-Chemotherapie-Arm und den damit verbundenen großen Unterschieden zwischen den Behandlungsarmen keine validen Daten vor.
  • Für die Nebenwirkungen lassen sich aufgrund der kurzen Beobachtungsdauer im Vergleichsarm nur auf Basis der Ereigniszeitanalysen vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 2 Monate der Therapie ableiten.
  • Zusätzlich erschwert die hohe Anzahl an Zensierungen die Interpretation der Ergebnisse.
  • Vergleichende Aussagen zu längerfristig auftretenden Nebenwirkungen können auf Basis der Daten nicht getroffen werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunktkategorie Nebenwirkungen lassen sich somit keine Vor- oder Nachteile für Gilteritinib feststellen.