Gemtuzumab Ozogamicin (1) – Mylotarg®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis des Zusatznutzens wurde die pivotale Studie ALFA-0701 berücksichtigt. Die offene, randomisierte und aktiv kontrollierte Studie wurde zwischen 2008 und 2013 an 26 französischen Zentren durchgeführt.

Patienten ab 15 Jahren mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL)

• Der G-BA stuft das Ausmaß des allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V zu unterstellenden Zusatznutzens von Gemtuzumab Ozogamicin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies derzeit nicht zulässt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in Studie ALFA-0701 definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod des Patienten, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die Behandlung mit GO in Kombination mit DNR und AraC führte in der Zulassungsstudie nicht zu einem statistisch signifikant verlängerten Gesamtüberleben im Vergleich zur Behandlung mit DNR und AraC. Das mediane Gesamtüberleben betrug im Interventionsarm 27,5 Monate, im Vergleichsarm 21,8 Monate.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt auf Grundlage der Ergebnisse der ALFA-0701-Studie kein Zusatznutzen vor.
• Morbidität - Rezidivfreies Überleben (RFS)
  • Das rezidivfreie Überleben war operationalisiert als Zeit zwischen kompletter Remission und Rezidiv bzw. Tod jeglicher Ursache, wobei ein Rezidiv als mehr als 5 % Blasten im Knochenmark, Blasten im Blutbild oder dem Nachweis einer extramedullären Erkrankung definiert war.
  • Da durch die alleinige Berücksichtigung von Patienten mit einer Komplettremission nach Induktionstherapie ein Bruch der initialen Randomisierung erfolgte, sind die Ergebnisse potenziell hochverzerrt.
  • Das rezidivfreie Überleben war im Interventionsarm 9,6 Monate länger als im Vergleichsarm (21,7 Monate vs. 12,1 Monate).
  • Aufgrund des kurativen Therapieanspruchs der in der Studie ALFA-0701 durchgeführten Therapieregime (Induktion in Verbindung mit Konsolidierung) zur Behandlung der zuvor unbehandelten akuten myeloischen Leukämie sind Rezidive bzw. das rezidivfreie Überleben als Endpunkt für das Versagen des primären Therapieansatzes und damit der potenziellen Heilung der Erkrankung patientenrelevant.
  • Es ergeben sich außerdem Unsicherheiten, da für Patienten nach Rezidiv weitere therapeutische Optionen zur Verfügung stehen, durchaus auch mit kurativem Ansatz. So erhielten nach Beendigung der Studienmedikation 71,1 % (Interventionsarm) bzw. 80,1 % (Vergleichsarm) der Patienten mindestens eine Folgetherapie.
  • Daher wird das Ergebnis zum rezidivfreien Überleben, das einen statistisch signifikanten Vorteil für die Intervention aufzeigt (Hazard Ratio (HR): 0,66 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,47; 0,92]; p-Wert 0,0144), in der Gesamtbewertung lediglich ergänzend herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie ALFA-0701 wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nebenwirkungen wurden in der Studie ALFA-0701 anhand einer vorab definierten, nicht umfassenden Checkliste erhoben. Eine offene Abfrage aller auftretenden Ereignisse fand nicht statt. Unerwünschte Ereignisse (UE) mit Schweregrad nach CTCAE Grad 1 und 2 wurden in Gänze nicht betrachtet.
  • Statistisch signifikante Nachteile für den Interventionsarm zeigten sich in einer retrospektiven Erhebung der Therapieabbrüche aufgrund von UE (31,3 % vs. 7,3 %, RR: 4,29 [2,32; 8,92]; p-Wert < 0,0001), wie auch bezüglich der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE, 53,4 % vs. 40,1 %, RR: 1,33 [95%-KI: 1,02; 1,74]; p-Wert 0,0313).
  • Schwere unerwünschte Ereignisse mit CTCAE Grad ≥ 3 unterschieden sich bezüglich der vorab eingegrenzten UE-Kategorien nicht statistisch signifikant zwischen den Studienarmen (RR: 1,06 [95%-KI: 0,95; 1,17]; p-Wert 0,3121).
  • Bezüglich der über die UE mit CTCAE Grad ≥ 3 zusammengefassten unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse, zeigten sich ausschließliche Nachteile von GO in Kombination mit DNR und AraC in den Kategorien UE der Mukosa (16,0 % vs. 6,6 %, RR: 2,44 [95%-KI: 1,18; 5,96]; p-Wert 0,0145), Schmerzen (14,5 % vs. 3,6 %, RR: 3,97 [95%-KI: 1,61; 12,47]; p-Wert 0,0018) und Hämorrhagien (22,9 % vs. 9,5 %; RR: 2,41 [95%-KI: 1,33; 4,45]; p-Wert 0,0044).
  • Aufgrund der ausschließlich negativen Effekte liegt unter Beachtung der genannten Unsicherheiten ein Nachteil von GO in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für den Vergleich von GO in Kombination mit DNR und AraC mit der Chemotherapie DNR und AraC liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde in der Studie ALFA-0701 nicht festgestellt. Nachteilen bei den unerwünschten Ereignissen stehen positive Effekte in der Morbidität gegenüber. Es bestehen jedoch deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Datenerhebung und Interpretation.
  • In Abwägung der positiven und negativen Effekte und unter Berücksichtigung der eingeschränkten Aussagekraft der Ergebnisse, sowie dem Fehlen von Ergebnissen bezüglich der Lebensqualität, stellt der G-BA allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Abs. 1 Satz 11 Halbsatz 1 SGB V einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von GO in Kombination mit DNR und AraC fest.