Fruquintinib (1) – Fruzaqla®

• Klinische Studien
  • Die FRESCO-2 ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich von Fruquintinib + BSC (im Folgenden: Fruquintinib) mit BSC.

Erwachsene mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Standardtherapien behandelt wurden, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie, Anti-VEGF-Substanzen und Anti-EGFR-Substanzen und die ein Fortschreiten der Erkrankung unter oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Therapie mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib aufweisen

• In der Gesamtbewertung wird ein geringer Zusatznutzen von Fruquintinib gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.
• Aufgrund relevanter Unsicherheiten in Bezug auf die Studiendurchführung sowie hinsichtlich der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die Versorgungsrealität wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen insgesamt als „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie FRESCO-2 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit zugunsten von Fruquintinib gegenüber BSC.
  • Unter Berücksichtigung des fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadiums wird die erzielte Verlängerung in der Überlebenszeit als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wird in der Studie FRESCO-2 operationalisiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich für das PFS ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Fruquintinib.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Die Symptomatik der Patientinnen und Patienten wurde in der Studie FRESCO-2 mit dem EORTC QLQ-C30 erhoben. Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Bereits frühzeitig im Studienverlauf lag ein stark sinkender Rücklauf von Fragebögen vor. Zudem zeigen sich deutliche Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Behandlungsarmen. Aufgrund des geringen Anteils der Patientinnen und Patienten, für die Daten erhoben wurden, sind daher keine validen Aussagen möglich. Im Ergebnis sind die vorgelegten Daten für die Nutzenbewertung nicht verwertbar.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wurde in der Studie FRESCO-2 mit dem EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Bereits frühzeitig im Studienverlauf lag ein stark sinkender Rücklauf von Fragebögen vor. Zudem zeigen sich deutliche Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Behandlungsarmen. Aufgrund des geringen Anteils der Patientinnen und Patienten, für die Daten erhoben wurden, sind daher keine validen Aussagen möglich. Im Ergebnis sind die vorgelegten Daten für die Nutzenbewertung nicht verwertbar.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Bei 98,7 % der Patientinnen und Patienten im Fruquintinib-Arm und bei 91,7 % der Patientinnen und Patienten im BSC-Arm traten unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Abnormale Leberfunktion (SMQ, SUE)
  • Für den Endpunkt Abnormale Leberfunktion (SMQ, SUE) zeigt sich ein Vorteil für Fruquintinib gegenüber dem Kontroll-Arm.
• Nebenwirkungen - Gastrointestinale Perforation (SMQ, UE) und Blutungen (SMQ, UE, schwere UE)
  • Für die Endpunkte Gastrointestinale Perforation (SMQ, UE) und Blutungen (SMQ, UE, schwere UE) zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Diarrhö (TT, UE), Hand-Fuß-Syndrom (PT, schwere UE), Bluthochdruck (SMQ, schwere UE), Mukosale Inflammation (PT, UE), Stomatitis (PT, UE) und Dysphonie (PT, UE)
  • Für die Endpunkte Diarrhö (TT, UE), Hand-Fuß-Syndrom (PT, schwere UE), Bluthochdruck (SMQ, schwere UE), Mukosale Inflammation (PT, UE), Stomatitis (PT, UE) und Dysphonie (PT, UE) zeigt sich jeweils ein Nachteil von Fruquintinib gegenüber BSC.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit zugunsten von Fruquintinib, die als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet wird.
  • Für die Endpunkte zu Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) liegen keine bewertbaren Daten vor. Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen ebenfalls keine bewertbaren Daten vor. Dem liegt zugrunde, dass bereits frühzeitig im Studienverlauf ein stark sinkender Rücklauf von Fragebögen vorlag, wobei sich zudem deutliche Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zeigen. Folglich wurden für einen nur geringen Anteil der Patientinnen und Patienten Daten erhoben, weshalb keine validen Aussagen für die jeweiligen Endpunkte möglich sind. Aussagen zu Symptomatik und Lebensqualität wird in der vorliegenden fortgeschrittenen, palliativen Therapiesituation ein besonders hoher Stellenwert beigemessen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtbetrachtung kein relevanter Unterschied. Im Detail zeigen sich bei spezifischen UE Nachteile und ein Vorteil.
  • In der Gesamtbewertung wird ein geringer Zusatznutzen von Fruquintinib gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.