Fremanezumab (1) – Ajovy®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie FOCUS handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde RCT im Parallelgruppendesign zum Vergleich von Fremanezumab gegenüber Placebo über einen doppelblinden Zeitraum von 12 Wochen bei erwachsenen Patienten mit seit mindestens 12 Monaten dokumentierter chronischer oder episodischer Migräne.
  • Die beiden vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung eingereichten, zulassungsbegründenden Studien HALO CM und HALO EM sind unabhängig von den vorgelegten Auswertungen für die Teilpopulation a nicht geeignet, um die Fragestellung der Nutzenbewertung zum Zusatznutzen von Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu beantworten.

a) Unbehandelte erwachsene Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind

• Zur Migräneprophylaxe bei unbehandelten erwachsenen Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind, ist der Zusatznutzen für Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.
• Die in beiden Studien im Vergleichsarm durchgeführte Fortführung einer bestehenden, unzureichenden Therapie bzw. die alleinige Gabe von Placebo entspricht nicht der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

b) Erwachsene Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen

• Zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf die medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, ist der Zusatznutzen für Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

c) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen

• Zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien / Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care (BSC) vor.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung erachtet der G-BA den Zusatznutzen für Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und stuft das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich ein.
• Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgt auf Basis der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie FOCUS.
• Mortalität
  • In der Studie FOCUS trat in den beiden Studienarmen kein Todesfall auf.
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomatik (Migränetage pro Monat)
  • Für die Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 50 % im Vergleich zur Baselinephase, gemittelt über den Behandlungszeitraum zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Für die Reduktion der Migränetage/Monat um ≥ 75 % im Vergleich zur Baselinephase, gemittelt über den Behandlungszeitraum zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Reduktion der Migränetage/Monat um 100 % im Vergleich zur Baselinephase, gemittelt über den Behandlungszeitraum, konnte zwischen Fremanezumab + BSC und Placebo + BSC nicht gezeigt werden.
• Morbidität - Kopfschmerztage pro Monat
  • Für den Endpunkt „mittlere Veränderung der Kopfschmerztage pro Monat“ zeigt sich im Vergleich zu Baselinephase, gemittelt über den Behandlungszeitraum von 12 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die mittlere Veränderung der VAS zu Woche 12 im Vergleich zu Baseline zeigt sich in der Studie FOCUS ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Um die klinische Relevanz des Ergebnisses zu prüfen, wird die SMD in Form von Hedges’ g betrachtet. Hierbei liegt das 95 %-KI der SMD nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Demzufolge lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass die Effekte jeweils klinisch relevant sind.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6)
  • Für den Endpunkt allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) werden die Mittelwertdifferenzen herangezogen. Es zeigt sich zu Woche 12 im Vergleich zu Baseline ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz der Ergebnisse wird jeweils die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges’g herangezogen. Hierbei liegt das 95 % Konfidenzintervall der SMD vollständig außerhalb des Irrelevanzbereiches von −0,2 bis 0,2. Dies wird als klinisch relevanter Effekt interpretiert.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Migraine-Specific Quality of Life Questionaire (MSQoL)
  • Für alle drei Domänen des MSQoL (Einschränkung der Rollenfunktion, Verhinderung der Rollenfunktion und Emotionale Verfassung) zeigt sich jeweils zu Woche 12 im Vergleich zu Baseline ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Zudem liegt das 95 %-KI der SMD für die beiden Domänen Einschränkung der Rollenfunktion und Emotionale Verfassung jeweils vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2.
  • Für die Domäne Verhinderung der Rollenfunktion liegt das 95 %-KI der SMD nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Demzufolge lässt sich für die MSQoL-Domäne Verhinderung der Rollenfunktion nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass die Effekte zu Woche 12 jeweils klinisch relevant sind, während für die beiden anderen MSQoL-Domänen Einschränkung der Rollenfunktion und Emotionale Verfassung zu Woche 12 jeweils ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Effekt vorhanden ist.
• Nebenwirkungen - SUEs und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich zu Woche 12 jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Fremanezumab + BSC und Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Endpunktkategorie Morbidität für die Endpunkte „Reduktion der Migränetage pro Monat um ≥ 50 % und ≥ 75 %“ jeweils statistisch signifikante und im Ausmaß beträchtliche Vorteile zugunsten einer Therapie mit Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC. Dieser Vorteil spiegelt sich auch in dem ergänzend dargestellten Endpunkt „mittlere Veränderung der Kopfschmerztage pro Monat“ wider.
  • In der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich zu Woche 12 für zwei der drei Domänen des MSQoL jeweils statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile für Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC. Zudem lässt sich im Endpunkt „allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz“ zu Woche 12 ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil für Fremanezumab + BSC gegenüber Placebo + BSC ableiten.
  • In der Kategorie der Nebenwirkungen lassen sich für Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC keine Vor- oder Nachteile zu Woche 12 ableiten.
  • In der Gesamtschau ergeben sich in den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität für Fremanezumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Rahmen der Studie zu Woche 12 ausschließlich positive Effekte, denen keine negativen Ergebnisse aus anderen Kategorien gegenüberstehen.