Fluticasonfuroat / Umeclidinium / Vilanterol (1) – Trelegy Ellipta®

• Klinische Studien
  • Die randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie IMPACT wurde zwischen 06/2014 und 07/2017 durchgeführt und untersuchte die jeweils einmal tägliche inhalative Gabe der Dreifachfixkombination Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI) im Vergleich zu der Zweifachfixkombination Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) und der Zweifachfixkombination Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI) bei Patienten mit COPD.
  • Die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie 200812 wurde zwischen 06/2016 und 05/2017 durchgeführt und untersuchte die Gabe der fixen Dreifachkombination FF/UMEC/VI mit der freien Dreifachkombination aus FF/VI und UMEC (im Folgenden FF/VI + UMEC) bei Patienten mit COPD.

Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombinationstherapie aus inhalativen Corticosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (LABA) nicht ausreichend eingestellt sind

• Der G-BA stellt aus diesem Grund fest, dass der Zusatznutzen von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer COPD, die mit einer Kombinationstherapie aus inhalativen Corticosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (LABA) nicht ausreichend eingestellt sind, nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Für die Gesamtmortalität wurden Todesfälle, die während der Behandlung mit Studienmedikation auftraten (zwischen Beginn der Studienbehandlung und Ende der Nachbeobachtungsphase (7 Tage nach letzter Gabe der Studienmedikation)) erfasst. Es verstarben 16 Patienten (1,3 %) im FF/UMEC/VI- und 16 Patienten (2,8 %) im UMEC/VI-Arm (HR = 0,43; 95 %-KI [0,21; 0,85] p =0,016).
  • In der Studie 200812 wurden Todesfälle über die Erhebung von unerwünschten Ereignissen erfasst. In der Studie trat ein Todesfall auf. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Exazerbationen
  • In der Studie IMPACT betrug die jährliche Exazerbationsrate für den Endpunkt „moderate oder schwere Exazerbationen“ im FF/UMEC/VI-Arm 0,71 und im UMEC/VI-Arm 0,93 (40 % bzw. 45 % der Patienten erlitten innerhalb von 52 Wochen eine Exazerbation) und für den Endpunkt „schwere Exazerbationen“ im FF/UMEC/VI-Arm 0,11 und im UMEC/VI-Arm 0,16 (9 % bzw. 12 % der Patienten erlitten innerhalb von 52 Wochen eine schwere Exazerbation). Das Rate Ratio der jährlichen Exazerbationsraten beträgt damit für „moderate oder schwere Exazerbationen“ 0,76 (95 %-KI [0,65; 0,89], p<0,001) und für „schwere Exazerbationen“ 0,67 (95 %-KI [0,48; 0,94], p =0,019) und ist damit statistisch signifikant zugunsten von FF/UMEC/VI.
  • In der Studie 200812 betrug die jährliche Exazerbationsrate für den Endpunkt „moderate oder schwere Exazerbationen“ im FF/UMEC/VI-Arm 0,40 und im Kontrollarm 0,47 (20 % bzw. 19 % der Patienten erlitten innerhalb von 24 Wochen eine Exazerbation). Insgesamt traten nur bei drei Patienten schwere Exazerbationen auf (ca. 1 % der Patienten). Für beide Endpunkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - CAT-Responder
  • Der Endpunkt „CAT-Responder“ wurde ausschließlich in der Studie IMPACT erhoben und stellt die Patienten mit einer Reduktion des CAT-Scores um ≥ 2 Punkte dar, wobei eine Reduktion des Scores eine Verbesserung bedeutet.
  • In der Studie IMPACT zeigte sich hinsichtlich des Endpunktes „CAT-Responder“ kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Transition Dyspnea Index (TDI-SAC)
  • Sowohl in der Studie IMPACT als auch in der Studie 200812 zeigte sich für den Endpunkt „mittlere Veränderung des TDI Focal Score gegenüber Studienbeginn“ zu Woche 52 (IMPACT) bzw. zu Woche 24 (200812) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Patient Global Rating (PGR) und European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions (visuelle Analogskala, EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand der Patienten wurde in der Studie IMPACT anhand des PGR und den EQ-5D VAS erfasst. Insgesamt zeigte sich jedoch bei beiden Fragebögen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SGRQ- Responder
  • In der Studie IMPACT zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil in der Lebensqualität zugunsten von FF/UMEC/VI ggü. UMEC/VI gemessen anhand der SGRQ-Responder zu Woche 52 (48 % vs. 39 %; RR=1,22; 95 %-KI [1,08; 1,37]; p<0,001).
  • In der Studie 200812 zeigt sich hinsichtlich des Endpunktes „SGRQ-Responder“ kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zu Woche 24.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für SUE, die nicht tödlich waren (umfasst keine Exazerbationsereignisse), zeigt sich weder in der Studie IMPACT zu Woche 52, noch in der Studie 200812 zu Woche 24 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • In der Studie IMPACT brachen im FF/UMEC/VI-Arm statistisch signifikant weniger Patienten die Therapie aufgrund UE bis Woche 52 ab (3,3 % vs. 5,9 %; RR=0,56; 95 %-KI [0,36; 0,87]; p=0,009).
  • In der Studie 200812 zeigte sich zu Woche 24 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (1,4 % vs. 0 %).
• Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer COPD, die mit einer Kombinationstherapie aus inhalativen Corticosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (LABA) nicht ausreichend eingestellt sind, liegen die Studien IMPACT und 200812 vor.
  • In der Studie IMPACT erfolgte zu Studienbeginn für alle Patienten im Interventionsarm eine Eskalation der Therapie von der Zweifachkombination ICS/LABA auf die Dreifachkombination FF/UMEC/VI, wohingegen im Kontrollarm die Patienten eine Umstellung auf eine Zweifachtherapie aus LABA/LAMA (UMEC/VI) erhielten. In der Studie 200812 erfolgte hingegen in beiden Studienarmen eine Eskalation der Therapie von der Zweifachkombination ICS/LABA auf die Dreifachkombination aus FF, UMEC und VI, wobei im Kontrollarm die Patienten die „lose“ Dreifachkombination erhielten. Zudem war auch während des Studienverlaufs keine Therapieanpassung möglich. Bei den beiden Studien 200812 und IMPACT kann damit nicht beurteilt werden, ob und zu welchem Teil die Patienten der relevanten Teilpopulationen der Studien eine adäquate Behandlung ihrer COPD erhielten.
  • Aus Sicht des G-BA wäre es notwendig gewesen, eine patientenindividuelle Einschätzung der Indikation von ICS im Sinne der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie zu ermöglichen. Da in den beiden Studien 200812 und IMPACT die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie, eine patientenindividuelle Therapieoptimierung - unter Berücksichtigung der Vortherapie - mit LABA und LAMA und ggf. ICS, nicht umgesetzt wurde, können die Studien für die Ableitung des Zusatznutzens der Wirkstoffkombination FF/UMEC/VI nicht herangezogen werden.
  • Der G-BA stellt aus diesem Grund fest, dass der Zusatznutzen von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer COPD, die mit einer Kombinationstherapie aus inhalativen Corticosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (LABA) nicht ausreichend eingestellt sind, nicht belegt ist.