Empagliflozin / Metformin (1) – Synjardy®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat in seinem Dossier vom 26. Februar 2016 zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V der festen Wirkstoffkombination Empagliflozin/Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter anderem die Ergebnisse der Studie EMPA-REG-Outcome vorgelegt.
  • In der EMPA-REG-Outcome-Studie wurden für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 relevante Therapieziele, insbesondere zur Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse, über einen aussagekräftigen Zeitraum (242 Wochen) untersucht.

a1) Zweifachkombination Empagliflozin mit Metformin bei Patienten, die unter der maximal verträglichen Dosis von Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die feste Zweifachkombination Empagliflozin/Metformin bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, die unter der maximal verträglichen Dosis von Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind, ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) + Metformin) nicht belegt.
• Zum Nachweis eines Zusatznutzens von Empagliflozin (25 mg) in fester Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) wurden vom pharmazeutischen Unternehmer zum einen Auswertungen auf Basis der direkt vergleichenden Studie 1245.28 vorgelegt.
• In der Studie wurden erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, bei denen trotz einer Behandlung mit Metformin in einer stabilen Dosis von mindestens 1500 mg/Tag (oder maximal tolerierbarer Dosierung oder maximale Dosierung je nach Zulassung) über mindestens 12 Wochen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde (HbA1c ≥ 7% und ≤ 10% zu Beginn der Run-in-Phase).
• Der pharmazeutische Unternehmer präsentiert im Dossier Ergebnisse der Studie 1245.28 zu den Datenschnitten 104 Wochen und 208 Wochen zu einer Teilpopulation von Patienten, welche im Behandlungsverlauf eine tägliche Dosis von mindestens 1700 mg Metformin erhalten haben.
• In seinem Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer allerdings Ergebnisse zu mehreren patientenrelevanten Endpunkten nicht vorgelegt (Endpunkte kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, schwere Hypoglykämien, Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC) und Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen SOC).
• Auch im Stellungnahmeverfahren wurden die fehlenden Daten nicht für die relevante Teilpopulation nachgereicht, sondern nur für die Gesamtpopulation der Patienten der Studie 1245.28.
• Da nur ca. 70% der gesamten Studienpopulation die erforderliche Mindestdosierung von Metformin erhalten hat, kann auch keine Übertragbarkeit der Daten der Gesamtpopulation auf die relevante Teilpopulation angenommen werden.
• Die Datengrundlage ist für die Fixkombination Empagliflozin/Metformin damit insgesamt unvollständig, insbesondere fehlen Auswertungen zu relevanten spezifischen unerwünschten Ereignissen, die sich durch nicht auflösbare Diskrepanzen zwischen den Angaben im Studienbericht und den mit dem Dossier vorgelegten Zusatzanalysen für die relevante Teilpopulation nicht nachprüfen lassen.
• Zusätzlich wurden durch den pharmazeutischen Unternehmer im Dossier indirekte Vergleiche von Empagliflozin 10 mg in Kombination mit Metformin versus Glimepirid in Kombination mit Metformin unter Berücksichtigung der Studien 1245.28, 1275.1 und 1245.23/1245.31 (indirekter Vergleich I, einschließlich der zugehörigen Sensitivitätsanalysen, vom pharmazeutischen Unternehmer als indirekte Vergleiche III und IV bezeichnet) sowie auf Basis der Studien 1275.1 und 1218.20 (indirekter Vergleich II) vorgelegt.
• Da, wie bereits ausgeführt, zur Studie 1245.28 weder plausible noch vollständige Auswertungen für die relevante Teilpopulation vorliegen, sind auch die indirekten Vergleiche (indirekter Vergleich I und entsprechende Sensitivitätsanalysen) auf Basis der Studie 1245.28 nicht für eine Bewertung des Zusatznutzens geeignet.

a2) Zweifachkombination Empagliflozin mit Metformin bei Patienten, die unter der maximal verträglichen Dosis von Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Für die feste Zweifachkombination Empagliflozin/Metformin bei Patienten, die unter der maximal verträglichen Dosis von Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind, und mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren, ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ((Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) + Metformin in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren) nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 7 ff.
• Für die feste Wirkstoffkombination Empagliflozin/Metformin lässt sich jedoch auf Basis der EMPA-REG-Outcome-Studie kein Zusatznutzen für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit bisher unzureichender Blutzuckerkontrolle und manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die zusätzlich mind. ein anderes blutzuckersenkendes Arzneimittel und weitere Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren erhalten (dies entspricht den Patientengruppen a2, b2 und c2) ableiten, da eine Darstellung der Ergebnisse der EMPA-REG-Outcome-Studie für die Fixkombination Empagliflozin/Metformin nicht möglich ist.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat seine Bewertung des Zusatznutzens von Empagliflozin/Metformin auf Basis der Gesamtpopulation und nicht auf Basis der relevanten Teilpopulation - Kombination von Empagliflozin mit Metformin mit einer Tagesdosis von mindestens 1700 mg - durchgeführt.
• Dies ist jedoch nicht sachgerecht, da die relevante Teilpopulation nur ca. 66 % der EMPA-REG-Outcome-Studie umfasst und der pharmazeutische Unternehmer nicht nachgewiesen hat, dass die Ergebnisse der Gesamtpopulation auf die relevante Teilpopulation übertragen werden können.
• Unabhängig von der Frage, ob ein negativer Interaktionstest allein ausreicht, um von einer Übertragbarkeit der Ergebnisse auszugehen, sind die vom pharmazeutischen Unternehmer durchgeführten Analysen fehlerhaft, da der Interaktionstest nicht für die Gesamtpopulation durchgeführt wurde, sondern für die Untergruppe der mit Metformin behandelten Patienten.
• Konkret untersucht der pharmazeutische Unternehmer also nicht die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Gesamtpopulation auf die relevante Teilpopulation, sondern die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Untergruppe der mit Metformin behandelten Patienten auf die relevante Teilpopulation, also die mit Metformin ≥1700 mg behandelten Patienten, analysiert in Folge aber dennoch die Gesamtpopulation.
• Dieses Vorgehen ist in sich widersprüchlich und für die Bewertung der festen Wirkstoffkombination Empagliflozin/Metformin ungeeignet.

b1) Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit diesen anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Kombination von Empagliflozin/Metformin mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Empagliflozin/Metformin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

b2) Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit diesen anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin/Metformin mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit diesen anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind und mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren) nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 7 ff.

c1) Kombinationstherapie mit Insulin bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit Insulin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Für die Kombination von Empagliflozin/Metformin mit Insulin bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit Insulin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind, und ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie von Empagliflozin/Metformin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

c2) Kombinationstherapie mit Insulin bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit Insulin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Für die Kombination von Empagliflozin/Metformin mit Insulin bei Patienten, die mit Metformin in Kombination mit Insulin zusätzlich zu Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind und mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren) nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, Seite 7 ff.