Eladocagene exuparvovec (1) – Upstaza®

• Klinische Studien
  • Studie AADC-010: Bei der Studie AADC-010 handelt es sich um eine offene, einarmige, monozentrische, prospektive Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Eladocagene Exuparvovec bei Kindern > 2 Jahre mit bestätigter Diagnose eines AADC-Mangels.
  • Studie AADC-011: Es handelt sich um eine offene, einarmige, monozentrische, prospektive Phase-IIb-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Eladocagene Exuparvovec bei Kindern zwischen 2 und 6 Jahren mit bestätigter Diagnose eines AADC-Mangels.
  • Studie AADC-CU/1601: Die Studie AADC-CU ist eine prospektive, einarmige, monozentrische Studie zur Verabreichung von Eladocagene Exuparvovec im Rahmen eines Härtefallprogramms.
  • Studie AADC-1602: In die Langzeitbeobachtungsstudie AADC-1602 wurden Patientinnen und Patienten mit entsprechendem Einverständnis aus den Studien AADC-010, AADC-011 und AADC-CU/1601 eingeschlossen und nachbeobachtet.

Patientinnen und Patienten im Alter ab 18 Monate mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC)-Mangels mit einem schweren Phänotyp

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt wird für Eladocagene Exuparvovec ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen abgeleitet, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird entsprechend als „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Es traten 6 Todesfälle in der Langzeitbeobachtungsstudie AADC-1602 zum Datenschnitt 15. Juli 2022 auf.
• Morbidität - Peabody Developmental Motor Scales – Second Edition (PDMS-2)
  • Der Peabody Developmental Motor Scales – Second Edition (PDMS-2) wurde zur Bestimmung der motorischen Fähigkeiten eingesetzt.
  • Die Veränderung im PDMS-2 Gesamtwert zwischen Baseline und Monat 60 betrug für die Langzeitnachbeobachtungsstudie AADC-1602 115 Punkte. Die Veränderungen deuten darauf hin, dass die Kinder im Vergleich zu Baseline eine bessere Funktion aufwiesen.
  • Die Ergebnisse der Ereigniszeitanalysen zu den Meilensteinen „Vollständige Kopfkontrolle“ und „Sitzen ohne Unterstützung“ zeigen sehr große Effekte zugunsten von Eladocagene Exuparvovec, die im Bereich von „dramatischen Effekten“ liegen.
  • Eine Auswertung für den nächsten definierten Meilenstein („Stehen mit Unterstützung“) wurde nicht vorgelegt. Der Gruppenunterschied im folgenden Meilenstein „Gehen mit Unterstützung“ erreichte keine statistische Signifikanz.
• Morbidität - Bayley Scales of Infant Development – Third Edition (BSID-III), Sprachskala und kognitive Skala
  • Im Vergleich zu Baseline wurde für die gepoolte AADC-Population in der kognitiven Skala zu Monat 60 eine Veränderung um 22 Punkte erzielt.
  • Für die Skala expressive Kommunikation zeigte sich zwischen Baseline und Monat 60 eine Veränderung um 6 Punkte und für die Skala rezeptive Kommunikation zu Monat 60 eine Veränderung um 8 Punkte.
  • Da Angaben zu möglichen Maximalwerten der Skalen fehlen, können neben der positiven Richtung der Veränderungen für eine Verbesserung der Funktion keine weiteren Aussagen getroffen werden.
• Morbidität - Alberta Infant Motor Scale (AIMS)
  • Die Veränderungen im AIMS-Gesamtwert für die Studie AADC-1602 betrug zwischen Baseline und Monat 36 25 Punkte.
  • Bei einem maximalen Gesamtwert von 58 Punkten und den sehr niedrigen Ausgangswerten in den AADC-Studien kann daher von einer besseren motorischen Funktion zu diesem Zeitpunkt bei den Studienteilnehmenden im Vergleich zu Baseline ausgegangen werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse wurden bei Patientinnen und Patienten der Studien AADC-010, AADC-011 und AADC-CU/1601 im Rahmen der Langzeitnachbeobachtungsstudie AADC-1602 erhoben.
  • Es traten bei allen Patientinnen und Patienten unerwünschte Ereignisse bis zum Zeitpunkt des Datenschnitts auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei nahezu allen Studienteilnehmenden beobachtet.
• Gesamtbewertung
  • Für Eladocagene Exuparvovec zur Behandlung von Patientinnen und Patienten im Alter ab 18 Monate mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC)-Mangels mit einem schweren Phänotyp liegen Ergebnisse der einarmigen Langzeitnachbeobachtungsstudie AADC-1602 zu den Endpunkten Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Der vorgelegte indirekte Vergleich kann aufgrund der beschriebenen Limitationen nicht berücksichtigt werden.
  • Auch wenn der indirekte Vergleich nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden kann, dokumentiert die NHDB einen deterministisch verlaufenden natürlichen Krankheitsverlauf bei Kindern mit AADC-Mangel, in dem die motorischen Meilensteine von der weit überwiegenden Mehrheit der Patientinnen und Patienten nicht erreicht werden. Daher können die in der Langzeitnachbeobachtungsstudie AADC-1602 gezeigten dramatischen Effekte in den Meilenstein-Analysen für die Nutzenbewertung berücksichtigt und mit hinreichender Sicherheit Vorteile von Eladocagene Exuparvovec für die Endpunkte „Erreichen der vollständigen Kopfkontrolle“ und „Sitzen ohne Unterstützung“ im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf abgeleitet werden.
  • Da keine robusten Daten für eine vergleichende Bewertung vorliegen, ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens auf Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
  • Darüber hinaus bestehen aufgrund fehlender Daten zur Lebensqualität und fehlender vergleichender Daten zur Mortalität und zum Sicherheitsprofil von Eladocagene Exuparvovec relevante Unsicherheiten, die eine Einschätzung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht ermöglichen.