Edoxaban (1) – Lixiana®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens legt der pharmazeutische Unternehmer die Studie ENGAGE-AF-TIMI 48 vor. Dabei handelte es sich um eine abgeschlossene, randomisierte, kontrollierte, multizentrische doppelblinde Studie mit 3 Behandlungsarmen: zwei Edoxaban-Arme, von denen nur der zulassungskonforme Arm mit einer Edoxaban-Dosis von 60 mg für die Nutzenbewertung relevant ist (N = 7035), und ein Warfarin-Arm (N = 7036) mit individueller Dosierung zur Aufrechterhaltung eines INR-Wertes zwischen 2,0 und 3,0.
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens von Edoxaban in der Behandlung einer TVT bzw. LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der HOKUSAI-VTE-Studie heran. Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III-Studie in die 4143 Patienten in den Edoxaban-Arm (60 mg/Tag) und 4149 Patienten in den Vergleichs-Arm randomisiert wurden.

a) Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese.

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Edoxaban für zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Mortalität (Gesamtüberleben)
  • Für das Gesamtüberleben liegt für die Gesamtpopulation der ENGAGE-Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Edoxaban und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Warfarin vor. Ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität
  • In der Gesamtbetrachtung ergeben sich keine Vorteile für Edoxaban gegenüber Warfarin in den Endpunktkategorien Morbidität und Mortalität. Ein Zusatznutzen in diesen Endpunkten ist für Edoxaban nicht belegt.
  • Kombinierter (primärer) Endpunkt: Schlaganfall und SEE (systemisches embolisches Ereignis)
  • Unabhängig von der Beurteilung des kombinierten Endpunktes für die Nutzenbewertung von Edoxaban wird in diesem Zusammenhang auf die Ausführungen der Zulassungsbehörde hinsichtlich der Ergebnisse zu diesem Endpunkt in Abhängigkeit vom Ausmaß der Zeit im therapeutischen Ziel-INR-Bereich (TTR) hingewiesen. Es ist davon auszugehen, dass die Überlegenheit von Edoxaban gegenüber Warfarin im Endpunkt Schlaganfall/ SEE maßgeblich beeinflusst wurde vom Ausmaß der TTR.
  • Schlaganfall (ischämisch, hämorrhagisch oder unbekannter Ursache)
  • Für den Endpunkt Schlaganfall (ischämisch, hämorrhagisch oder unbekannter Ursache) liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Edoxaban und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Warfarin vor (HR 0,88 [KI 0,75; 1,03], 4,0% vs. 4,5%; jährliche Ereignisrate 1,5% vs. 1,7%).
  • Für den Endpunkt hämorrhagischer Schlaganfall zeigt sich ein Unterschied zugunsten von Edoxaban gegenüber Warfarin. Unter Edoxaban traten in der ENGAGE Studie weniger hämorrhagische Schlaganfälle auf (0,7 % vs. 1,3 %; jährliche Ereignisrate 0,30% vs. 0,50%; HR:0,54 [KI 0,38; 0,77], p<0,001).
  • Hämorrhagische Schlaganfälle sind in der Regel in dieser Indikation nicht der Endpunktkategorie Morbidität zuzurechnen, sondern, im Einklang mit der EMA guideline on clinical investigation of medicinal products for prevention of stroke and SEE in patients with non-valvular atrial fibrillation“ vom 26.06.2014, im Rahmen der unerwünschten Ereignisse zu erfassen und sollten bei den Wirksamkeitsendpunkten unberücksichtigt bleiben.
  • Weitere Endpunkte: Systemische Embolien, Myokardinfarkt, TIA
  • Für die jeweiligen Endpunkte systemische Embolien, Myokardinfarkt, TIA liegen kein statistisch signifikanten Unterschiede vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ENGAGE mit dem EQ-5D-3L erhoben und als Nutzwert ausgewertet. Es lagen keine Angaben dazu vor, ob der Nutzwert unter Verwendung einer Beurteilung der Gesundheitszustände durch Patienten ermittelt wurde. Weiterhin blieb ein Großteil der Patienten in der Auswertung unberücksichtigt, so dass verwertbare Daten zu diesem Endpunkt nicht vorliegen.
  • Ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen
  • Schlaganfall, SEE, schwere Blutung oder Gesamtmortalität
  • Für den kombinierten Endpunkt Schlaganfall, SEE, schwere Blutung oder Gesamtmortalität zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Edoxaban (HR 0,89 [0,83;096], p=0,003). Da einzelnen Endpunkte separat berücksichtigt wurden, hat das Ergebnis keine Auswirkungen auf die Gesamtaussage zum Zusatznutzen.
• Fazit
  • Edoxaban zeigt in der Zusammenschau der Ergebnisse hinsichtlich der Gesamtmortalität und der Morbidität keine Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber Warfarin. Hinsichtlich der Verringerung von systemischen Embolien und ischämischen Schlaganfällen liegt kein signifikanter Unterschied vor. Zwar liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Edoxaban für den Endpunkt hämorrhagische Schlaganfälle vor (0,7% vs. 1,3%; jährliche Ereignisrate 0,3% vs. 0,5%), jedoch zeigt sich dieser Vorteil weder in der Gesamtrate der Schlaganfälle noch oder wirkt sich auf die Gesamtmortalität aus. Zudem ist zu berücksichtigen, dass hämorrhagische Schlaganfälle eher bei der Bewertung der Sicherheitsendpunkte berücksichtigt werden sollten.
  • Schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen als auch klinisch relevante nicht schwere Blutungen traten unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter Warfarin.
  • Die absoluten und relativen Größenordnungen der Effekte werden unter Berücksichtigung ihres Schweregrades gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vom G-BA als eine moderate Verbesserung des patientenrelevanten Nutzens und damit als ein geringer Zusatznutzen bewertet.

b) Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

• Damit wird auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung der Zusatznutzen als nicht belegt angesehen.
• Mortalität / Morbidität
  • In den Endpunkten Mortalität (Gesamtmortalität), und VTE-Rezidiv (symptomatische TVT, tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie) sowie dessen Einzelkomponenten (Lungenembolie mit oder ohne symptomatische tiefe Venenthrombose, symptomatische tiefe Venenthrombose) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist ein patientenrelevanter Endpunkt und wird in die Bewertung eingeschlossen. Der Endpunkt Lebensqualität wurde in der HOKUSAI-VTE Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In den Endpunkten unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche wegen unerwünschten Ereignissen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Blutungsereignisse
  • Kombinierter Endpunkt: schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen
  • Für den kombinierten Endpunkt schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen zeigte sich in der HOKUSAI-VTE-Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (HR 0,87 [0,76; 0,99] p= 0,039; ARR 1,4% (9,8 vs. 11,2 %)). Die meisten Ereignisse dieses Endpunkts bestanden aus Ereignissen des Endpunkts klinisch relevante nicht schwere Blutungen, sodass die Signifikanz auch auf der Einzelkomponente des kombinierten Endpunktes beruht.
  • Die durch die Behandlung mit Edoxaban erzielte absolute Risikoreduktion von 1,4 % wird als eine im Ausmaß nicht relevante Vermeidung dieses Endpunktes bewertet, sodass anhand der Größenordnung des Effektes für diesen kombinierten Endpunkt kein Zusatznutzen gegenüber Warfarin abzuleiten ist.
  • Schwere Blutungen,
  • Für den Endpunkt schwere Blutungen zeigte sich in der HOKUSAI-VTE-Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • klinisch relevante nicht schwere Blutungen
  • Klinisch relevante nicht schwere Blutungen traten unter Edoxaban signifikant seltener als unter Warfarin auf (8,4 % vs. 9,7 %; HR 0,85 [0,74; 0,98], p=0,026).
  • Die durch die Behandlung mit Edoxaban erzielte absolute Risikoreduktion für klinisch relevante nicht schwere Blutungen von 1,3 % wird als eine im Ausmaß nicht relevante Vermeidung anderer Nebenwirkungen bewertet, sodass anhand der Größenordnung des Effektes für diesen Endpunkt kein Zusatznutzen gegenüber Warfarin abzuleiten ist.
• Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen
  • Symptomatisches VTE-Rezidiv, schwere Blutungen, Gesamtmortalität
  • Für den kombinierten Endpunkt aus VTE-Rezidiv, schwere Blutungen und Gesamtmortalität sowie den bereits oben beschriebenen Einzelkomponenten des symptomatischen VTE-Rezidivs zeigte sich für die Gesamtpopulation der Studie HOKUSAI- VTE jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Edoxaban und Warfarin.
• Fazit
  • Für die Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen liegt in der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Edoxaban gegenüber Warfarin vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zeigen sich für Edoxaban im Vergleich zu Warfarin lediglich im kombinierten Endpunkt „schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen“ und im Endpunkt „klinisch relevante nicht schwere Blutungen“ statistisch signifikante Effekte zu Gunsten von Edoxaban. Die Vermeidung dieser Nebenwirkungen wird jedoch hinsichtlich der Effektstärke im Ausmaß als nicht relevant bewertet.