Dolutegravir / Rilpivirin (1) – Juluca®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die beiden offenen, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien SWORD-1 und SWORD-2 mit identischem Design herangezogen.
  • In den Studien wurde Dolutegravir/Rilpivirin mit dem Fortführen der bisherigen Therapie bestehend aus 2 NRTIs und einem 3. Kombinationspartner (NNRTI, PI oder ein INI) verglichen.

Erwachsene HIV-1 Patienten, die virologisch supprimiert und seit mindestens sechs Monaten auf einem stabilen antiretroviralen Regime eingestellt sind, kein virologisches Versagen in der Vergangenheit und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Integrase-Inhibitoren aufweisen.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Metaanalyse der Studien SWORD-1 und SWORD-2 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Rilpivirin im Vergleich zum Fortführen der bisherigen Therapie für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C)
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien SWORD-1 und SWORD-2 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen/virologisches Versagen
  • Für die Endpunkte virologisches Ansprechen und virologisches Versagen zeigte sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - CD4-Zellzahlen
  • Für die CD4-Zellzahl zeigt sich in der Metaanalyse der beiden Studien SWORD-1 und SWORD-2 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - HIV-assoziierte Ereignisse (CDC-Klasse B)
  • Für den Endpunkt HIV-assoziierte Ereignisse (CDC-Klasse B-Ereignisse) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand gemessen mit der EQ-5D VAS
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mit der EQ-5D VAS zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - HIV-Symptomatik gemessen mit dem HIV-Symptom-Index (HIV-SI)
  • Es zeigte sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dolutegravir/Rilpivirin (MD [95%-KI]: -1,30 [-2,34; -0,26]; p=0,014).
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz wird die Effektstärke mittels Hedges`g ([95%-KI]: -0,17 [-0,30; -0,03]) betrachtet.
  • Das 95%-Konfidenzintervall liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2.
  • Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist.
  • Ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Rilpivirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie kann nicht abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • In den Studien SWORD-1 und SWORD-2 wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Rilpivirin im Vergleich zum Fortführen der bisherigen Therapie für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) zeigte sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigte sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Dolutegravir/Rilpivirin.
  • Auf Ebene einzelner im Anwendungsgebiet HIV als relevant erachteter Ereignisse, klassifiziert nach MedDRA Term SOC (System Organ Class) und PT (Preferred Term) zeigten sich für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC), Erkrankungen des Nervensystems (SOC), psychiatrische Erkrankungen (SOC) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC) jeweils statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Dolutegravir/Rilpivirin im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau liegen für die Patienten mit Umstellungsindikation keine Daten vor.
  • Für Patienten ohne Umstellungsindikation ergeben sich aus den Studien SWORD-1 und SWORD-2 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen.
  • In der Kategorie Morbidität wurde im Endpunkt „Symptomatik gemessen mit dem HIV-Symptom-Index“ ein statistisch signifikanter Vorteil gesehen.
  • Eine klinische Relevanz dieses Unterschiedes kann nicht abgeleitet werden.
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3-4) zeigte sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigte sich metaanalytisch ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Dolutegravir/Rilpivirin.
  • Für die Patienten ohne Umstellungsindikation lässt sich in der Kategorie Nebenwirkungen, auf Ebene einzelner im Anwendungsgebiet HIV als relevant erachteter Ereignisse, für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen des Nervensystems, psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes metaanalytisch jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Dolutegravir/Rilpivirin feststellen.
  • Insgesamt ist jedoch fraglich, ob in der klinischen Praxis für Patienten, für die keine medizinischen Gründe für einen Therapiewechsel vorliegen, eine Umstellung der bisherigen Therapie eingeleitet wird.
  • Eine klare Abgrenzung der Patienten mit und ohne Umstellungsindikation ist nicht unmittelbar auf den Versorgungsalltag übertragbar.
  • Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Patientengruppe ohne Umstellungsindikation auf die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen unklar.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens wird deshalb für die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen vorgenommen.
  • Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Dolutegravir/Rilpivirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.