Dolutegravir / Lamivudin (1) – Dovato®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zwei offenen, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien ASPIRE und die Studie TANGO vorgelegt.

a) Therapienaive erwachsene HIV-1 Patienten, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive erwachsene HIV-1-infizierte Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse kein Zusatznutzen für DTG/3TC gegenüber DTG + TDF/FTC.
• Mortalität
  • In den Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C)
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse der Klasse CDC zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen/virologisches Versagen
  • Für die Endpunkte virologisches Ansprechen und virologisches Versagen zeigt sich für die Gesamtpopulation in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt virologisches Ansprechen liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal CD4-Zellzahl zu Studienbeginn vor. Für Patienten mit einer CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm³ zu Studienbeginn ergibt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC. Für Patienten mit einer CD4-Zellzahl > 200 Zellen/mm³ zu Studienbeginn zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - CD4-Zellzahlen
  • Für die CD4-Zellzahl zeigt sich in der Metaanalyse der beiden Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand gemessen mit der EQ-5D VAS
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mit der EQ-5D VAS, wird aufgrund von Heterogenität ohne gleichgerichtete Effekte zwischen den Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 keine Metaanalyse dargestellt. In der Studie GEMINI-1 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten DTG/3TC, in der Studie GEMINI-2 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Ein Zusatznutzen ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Lebensqualität
  • In den Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs zeigte sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC.
  • Bei den spezifischen UEs zeigte sich in den Endpunkten Nasopharyngitis (PT), Arthralgie (PT) und Übelkeit (PT) jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC. Es handelte sich insgesamt um nicht schwerwiegende / nicht schwere Ereignisse. Für die weiteren spezifischen UEs zeigte sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Die Vorteile bei den spezifischen UEs werden unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik und der Schwere der Erkrankung sowie Art und Häufigkeit des Auftretens der UEs als nicht relevante Vermeidung von Nebenwirkungen eingeschätzt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine klinischen relevanten Unterschiede zwischen DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Kategorie Morbidität zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen, zum virologischen Versagen, zur CD4-Zellzahl und zum Gesundheitszustand ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC nicht belegt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigte sich für die Endpunkte SUE, schwere UEs und Abbruch wegen UEs in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auf Ebene einzelner spezifischer UEs (Nasopharyngitis, Arthralgie, Übelkeit) lässt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von DTG/3TC feststellen. Es handelte sich insgesamt um nicht schwerwiegende / nicht schwere Ereignisse. Dieser Vorteil wird unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik und der Schwere der Erkrankung sowie Art und Häufigkeit des Auftretens der UEs als nicht relevante Vermeidung von Nebenwirkungen eingeschätzt und führt deshalb nicht zu einer Ableitung eines Zusatznutzens.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich demnach in der Gesamtschau keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede zwischen DTG/3TC im Vergleich zu DTG + TDF/FTC.

b) Therapieerfahrene erwachsene HIV-1 Patienten, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Dolutegravir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Mortalität
  • In den Studien ASPIRE und TANGO zeigen sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zum Fortführen der bestehenden ART für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Endpunkte AIDS-definierende Ereignisse und Gesundheitszustand zeigte sich in der Studie TANGO kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In der Studie ASPIRE liegen keine Daten für diese Endpunkte vor.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen, virologisches Versagen und CD4-Zellzahl
  • Für die Endpunkte virologisches Ansprechen und CD4-Zellzahl zeigte sich in beiden Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für das virologische Versagen lagen aus der Studie ASPIRE keine Ergebnisse vor. In der Studie TANGO ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen, zum virologischen Versagen, zur CD4-Zellzahl und zum Gesundheitszustand ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zum Fortführen der bestehenden ART für den Endpunkt Morbidität nicht belegt.
• Lebensqualität
  • In den Studien ASPIRE und TANGO wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DTG/3TC im Vergleich zum Fortführen der bestehenden ART für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ASPIRE zeigte sich für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und den Endpunkt Abbruch wegen UEs kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3-4) liegen aufgrund möglicher Mehrfachnennung keine verwertbaren Daten vor. Für den Endpunkt spezifische UEs liegen keine Ergebnisse vor.
  • In der Studie TANGO zeigte sich für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (DAIDS-Grad 3–4) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Endpunkte Abbruch wegen UEs, Ermüdung (PT) und jahreszeitbedingte Allergie (PT) zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von DTG/3TC. Die aufgetretenen Ereignisse wurden überwiegend als nicht schwerwiegend eingestuft.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Gesamtschau liegen für Patienten mit Umstellungsindikation keine Daten vor.
  • Für Patienten ohne Umstellungsindikation ergeben sich aus den Studien ASPIRE und TANGO Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität sowie zu Nebenwirkungen. In den Studien fand keine Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität statt.
  • Aus der Studie ASPIRE ergeben sich keine signifikanten Unterschiede. Aus der Studie TANGO lassen sich für die Patienten ohne Umstellungsindikation in den Endpunkten Abbruch wegen UEs sowie Ermüdung (PT) und jahreszeitbedingte Allergie (PT) statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Dolutegravir/Lamivudin feststellen.
  • Insgesamt ist fraglich, ob in der klinischen Praxis für Patienten, für die keine medizinischen Gründe für einen Therapiewechsel vorliegen, eine Umstellung der bisherigen Therapie eingeleitet wird. Eine klare Abgrenzung der Patienten mit und ohne Umstellungsindikation ist nicht unmittelbar auf den Versorgungsalltag übertragbar. Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Patientengruppe ohne Umstellungsindikation auf die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen unklar.
  • Da die Ergebnisse somit nur für eine Untergruppe dieser Patientengruppe zutreffen, deren Relevanz für den Versorgungsalltag fraglich ist, lässt sich für die Gesamtpopulation aus den Daten zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Dolutegravir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.

c) Therapienaive Jugendliche mit HIV-1 ab 12 Jahren, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Dolutegravir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

d) Therapieerfahrene Jugendliche mit HIV-1 ab 12 Jahren, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Dolutegravir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.
• In der Gesamtschau ist für therapieerfahrene jugendliche HIV-1-infizierte Patienten ein Zusatznutzen für DTG/3TC daher nicht belegt.