Delamanid (1) – Deltyba®

• Klinische Studien
  • Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie 213 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von oral verabreichtem Delamanid vs. Placebo, jeweils in Kombination mit OBR, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Sputumkulturpositiver pulmonaler MDR.
  • Die Studie 242-07-204 (=Studie 204) ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Delamanid in Kombination mit einer optimierten Standard-Kombinationsbehandlung (OBR) im Vergleich zu Placebo plus OBR bei pulmonaler Sputumkultur-positiver MDR-TB.
  • Die Studie 233 ist eine offene, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Delamanid bei Kindern und Jugendlichen ab Geburt bis zu einem Alter von 17 Jahren mit einer bestätigten Diagnose oder Verdachtsdiagnose einer MDR-TB.

a) Erwachsene mit multiresistenter Lungentuberkulose, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Die Gesamtmortalität wurde in der Studie 213 erfasst. Bis Woche 130 traten 18 Todesfälle im Delamanidarm (5,3%) und 8 Todesfälle im Placeboarm (4,7%) auf; das Ergebnis ist statistisch nicht signifikant.
• Morbidität - Dauerhafte Sputumkulturkonversion
  • Dauerhafte Sputumkulturkonversion (SCC) ist definiert als SCC (zwei im Abstand von mindestens 25 Tagen gewonnenen, aufeinanderfolgende Sputumproben, die unter Verwendung des MGIT-Kultursystems M. tuberculosis-negativ waren), die bis Monat 6 erreicht wurde und auf die danach kein bestätigter positiver Befund (≥ 2 positive Befunde) folgte.
  • In der vorliegenden Studie wurde die dauerhafte Sputumkulturkonversion nach Ereignisanzahl und als Ergebniszeitanalyse ausgewertet. Beide Auswertungen zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Heilung
  • Der Endpunkt „Heilung“ wurde als sekundärer Endpunkt weitgehend anhand der Definition Heilung gemäß der WHO 2008 operationalisiert.
  • Zu Woche 130 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Heilung.
• Morbidität - Klinische Anzeichen und Symptome
  • In der Studie 213 wurden die Veränderungen der klinischen Anzeichen und Symptome „Husten“, „Hämoptyse“, „Dyspnoe“, „Brust-/Thoraxschmerz“, „Nächtliches Schwitzen“, „Gewichtsverlust“, „Appetitverlust“ und „Fiebriges Gefühl“ im Studienverlauf erhoben.
  • Eine vergleichende Analyse mittels Effektschätzer wurde jedoch nicht vorgelegt. Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens lassen sich deshalb zu diesem Endpunkt nicht ableiten.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie 213 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Ungeklärt der Unsicherheiten in der Operationalisierung zeigen sich zwischen den Behandlungsarmen keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Auswertung der schweren oder schwerwiegenden UE sowie der UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten.
  • Es wurden keine UE von besonderem Interesse definiert und ausgewertet.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für Delamanid im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann, liegen auf Basis der Phase-III-RCT 213 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Zusammenfassend zeigt sich in der Endpunktkategorie Mortalität kein statistisch signifikanter Unterschied. In der Kategorie Morbidität wurden die Endpunkte „Heilung“ und „Klinische Anzeichen und Symptome“ als patientenrelevant identifiziert und für die Nutzenbewertung herangezogen. Es zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie nicht erhoben. In der Kategorie Nebenwirkungen zeigten sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aus den Daten lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten. Eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
  • Unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Delamanid zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose (MDR-TB), wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt werden kann, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Kinder und Jugendliche mit multiresistenter Lungentuberkulose und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Die Gesamtmortalität wurde in der Studie 233 erfasst. Zu Studienende in Monat 24 war eine Person in der Altersgruppe 3–5 Jahre verstorben und eine Person Lost to Follow-up.
  • Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs, der geringen Ereigniszahl und des fehlenden Vergleichs kann der Effekt von Delamanid auf die Mortalität in der pädiatrischen Population nicht abschließend beurteilt werden.
• Morbidität - Heilung
  • Das Behandlungsergebnis wurde vom ärztlichen Prüfpersonal 24 Monate nach Verabreichen der ersten Dosis Delamanid erfasst wurde. Die Einschätzung des Behandlungsergebnisses erfolgte nach WHO-Ergebnisdefinition für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit MDR-TB.
  • Drei der zwölf Studienteilnehmenden wurden zu Studienende als geheilt erfasst. Die Beschreibung der Operationalisierung weist jedoch Lücken auf.
  • Insbesondere die paucibaziliäre Form der TB und die Schwierigkeit bei der Abgabe von Sputumproben kann bei Kindern den kulturellen Nachweis der TB und damit auch den Nachweis der Heilung deutlich erschweren.
• Morbidität - Klinische Anzeichen und Symptome
  • Das Vorliegen von klinischen Anzeichen und Symptomen einer TB-Erkrankung wurde in Studie 233 im Studienverlauf durch das Studienpersonal erhoben. Die Beschreibung der Operationalisierung weist jedoch Lücken auf.
  • An Tag 182, nach Abschluss der Delamanid-Behandlung, wurde für die 12 Studienteilnehmenden einmal das klinische Anzeichen „Nachtschweiß“ sowie einmal das Anzeichen „Appetitverlust“ erhoben.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie 233 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • UE wurden in Studie 233 ab der ersten Verabreichung von Delamanid bis Tag 365 für die einzelne Patientin / den einzelnen Patienten erhoben.
  • Bis Tag 365 traten bei ca. 8 % schwere UE und bei 17 % schwerwiegende UE auf. Bei keiner Person führten UE zum Abbruch der Delamanid-Therapie.
• Gesamtbewertung
  • Für Delamanid im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann, liegen auf Basis der offenen, unkontrollierten Studie 233 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Studie 233 trat ein Todesfall auf.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurden die Endpunkte „Heilung“ und „Klinische Anzeichen und Symptome“ erfasst. Aufgrund von Limitationen hinsichtlich der Operationalisierung, des einarmigen Studiendesigns und der geringen Fallzahl sind keine abschließenden Aussagen in diesen Endpunktkategorien möglich. Aus den Daten zur Morbidität lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Es wurden weiterhin keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich aufgrund des geringen Stichprobenumfangs, der geringen Ereigniszahl und des fehlenden Vergleichs zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Aufgrund fehlender vergleichender Daten der einarmigen Studie 233 stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Delamanid für die Behandlung der multiresistenten Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.