Decitabin (1) – Dacogen®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Decitabin wird die Studie DACO-016 zugrunde gelegt.
  • Bei Studie DACO-016 handelt es sich um eine multizentrische randomisierte kontrollierte offene Vergleichsstudie der Phase III.
  • Im Prüfarm wurde Decitabin 20 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinander folgenden Tagen (Behandlungszyklus) alle vier Wochen gegeben.
  • Im Vergleichsarm wurde die Therapie der Wahl der Patienten (Treatment Choice, TC) nach ärztlicher Beratung angewendet.

erwachsene Patienten ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt

• Für erwachsene Patienten ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt, liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Decitabin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens hinsichtlich der Ergebnisse in der Endpunktkategorie Mortalität/Gesamtüberleben.
• Mortalität
  • In der Studie DACO-016 wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als primärer Endpunkt erhoben.
  • Zum primären Analysezeitpunkt CCO 2009 zeigte sich ein Trend zu einer verlängerten medianen Gesamtüberlebenszeit (2,7 Monate) unter Decitabin gegenüber der TC-Gruppe, der nicht statistisch signifikant war (HR = 0,85; 95 %-KI [0,69; 1,04]).
  • Für diese ergänzende Analyse CCO 2010 zeigten die Ergebnisse keine Veränderung hinsichtlich der medianen Überlebenszeit; jedoch erreichten sie, basierend auf einem Log-Rank-Test, eine statistische Signifikanz.
  • Die Kaplan-Meier-Kurven kreuzen sich im vorliegenden Fall, was eine Interpretierbarkeit der Ergebnisse erschwert.
  • Der Überlebensvorteil von Decitabin gegenüber der Vergleichstherapie wird fast ausschließlich von den osteuropäischen Patienten getragen (45,8 % der eingeschlossenen Patienten), während sich in Frankreich, Spanien, den Vereinigten Staaten von Amerika, Australien, Kanada und Taiwan kein Effekt zeigte.
  • Die Gründe für diesen Unterschied sind unklar; es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass regionale Unterschiede in der Supportivtherapie und Versorgung der Patienten mit AML maßgeblich dazu beigetragen haben, sodass die Anwendbarkeit der Gesamtstudiendaten auf die Situation in Deutschland begrenzt ist und der in der Gesamtstudie erhobene Wert für den medianen Überlebensvorteil für Patienten in Deutschland unter dem Wert von 2,7 Monaten liegen könnte.
  • Für den Endpunkt Mortalität wertet der G-BA auch in Ansehung des Schweregrades der Erkrankung das Ausmaß des Zusatznutzens deshalb als gering.
  • Die Unsicherheiten in der statistischen Auswertung und der fraglichen Übertragbarkeit der Gesamtstudiendaten auf die deutsche Versorgungssituation weisen in Richtung einer möglicherweise geringeren Effektstärke in Deutschland, sodass sowohl die relativen (HR) als auch die absoluten (mediane Überlebensverlängerung) Vorteile von Decitabin gegenüber der Vergleichstherapie möglicherweise geringer sind, als es die Gesamtstudiendaten anzeigen.
  • Es handelt sich bei einem medianen Gesamtüberlebensvorteil kürzer bis maximal 2,7 Monaten um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.
• Morbidität - Komplette Remission (CR)
  • Eine komplette Remission (CR) verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist patientenrelevant.
  • Der Endpunkt „Komplette Remission“ ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung.
  • Zur Operationalisierung der CR in der Studie DACO-016 gehören morphologische Kriterien, im Wesentlichen die Blastenzahl, sowie das Kriterium der Transfusionsunabhängigkeit über mindestens eine Woche vor der Feststellung einer kompletten Remission.
  • Der kurze Zeitraum von nur einer Woche Transfusionsunabhängigkeit erlaubt keine Beurteilung der Patientenrelevanz des Endpunktes CR.
  • Ein statistischer Vergleich zwischen den Therapiearmen wurde für den Endpunkt CR nicht durchgeführt.
  • Zudem fehlen Daten zur Dauer der CR.
  • Die Aussagekraft der weiteren im Dossier aufgeführten responsebezogenen Endpunkte ist unklar.
  • Darüber hinaus liegen für einen hohen Anteil an Patienten keine Auswertungen vor.
  • Auf der Grundlage der responsebezogenen Endpunkte (inklusive der CR) können keine Aussagen zur Morbidität und damit zur Quantifizierung des Ausmaßes des patientenrelevanten Zusatznutzens getroffen werden.
• Morbidität - Transfusionsunabhängigkeit
  • Die Transfusionsunabhängigkeit ist kein vorab definierter Endpunkt der Studie, sondern wurde im gesamten Verlauf der Studie zu vorgegebenen Zeitpunkten routinemäßig erhoben und post-hoc ausgewertet.
  • Er ist ein Kriterium der CR und wird durch sie adäquat berücksichtigt.
  • Dieser Endpunkt wird daher für die vorliegende Bewertung nicht herangezogen.
• Lebensqualität - Gesamtgesundheitszustand/-Lebensqualität (Global Health/Quality of Life Status) und Fatigue
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität liegen für Decitabin Daten des onkologiespezifischen, krankheitsübergreifenden Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 vor.
  • Es liegen jeweils die Auswertungen für die Subskala „Gesamtgesundheitszustand/-Lebensqualität (Global Health/Quality of Life Status)“ (Fragen 29 und 30 des EORTC-Fragebogens) und für die Fatigue-Subskala (Fragen 10, 12 und 18 des EORTC-Fragebogens) vor.
  • Zum definierten Auswertungszeitpunkt 1. Tag des 3. Zyklus zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquote der Erhebungsbögen (69,1 %) lassen sich keine validen Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt „Lebensqualität“ ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Decitabin stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der Studie DACO-016 war der Anteil an Patienten, bei denen mindestens ein unerwünschtes Ereignis auftrat, gruppenübergreifend weitestgehend vergleichbar.
  • Auch für Studienabbrüche und Tod aufgrund unerwünschter Ereignisse waren die Anteile vergleichbar.
  • Für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, darunter insbesondere febrile Neutropenien und Pneumonien, waren die Anteile höher in dem Interventionsarm.
  • Myelosuppression und unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit einer Myelosuppression (insbesondere Thrombozytopenien, Anämien und febrile Neutropenien) sind ihrer Art nach auch für die unbehandelte Erkrankung typisch, treten jedoch unter Decitabin häufiger auf.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft.
  • Insbesondere auch unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung sowie der mangelnden Therapieoptionen führen diese bedeutenden Nebenwirkungen in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.