Daunorubicin / Cytarabin (1) – Vyxeos®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung basiert auf der pivotalen Zulassungsstudie CLTR0310-301. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Studie der Phase III im Parallelgruppendesign (1:1) mit zwei Behandlungsarmen, in der Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) mit Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema) verglichen wurde.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit myelodysplastischen Veränderungen (AML-MRC)

• Für Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit myelodysplastischen Veränderungen (AML-MRC) liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbewertung wird ein im Ausmaß beträchtlicher Zusatznutzen für Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) im Vergleich zu Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema) Docetaxel in der Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit myelodysplastischen Veränderungen (AML-MRC) festgestellt.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben gegenüber der Behandlung mit Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema) (Hazard Ratio: 0,69 [0,52; 0,90], p-Wert = 0,005).
  • Die mediane Überlebenszeit in der Behandlungsgruppe mit Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) betrug 9,56 Monate gegenüber 5,95 Monaten in der Behandlungsgruppe mit Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema), womit unter Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) eine Verlängerung der Überlebenszeit von 3,6 Monaten im Median erzielt worden ist.
  • Mit diesem Ergebnis wird eine Verlängerung im Gesamtüberleben erreicht, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Ereignisfreies Überleben
  • Das Ereignisfreie Überleben (EFS) wurde in der Studie definiert als Zeit zwischen Randomisierung bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse: • Versagen der Induktionstherapie (persistierende Erkrankung), • Rezidiv nach bestätigtem CR oder CRi, • Tod aus jedwedem Grund.
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen zum Endpunkt EFS können jedoch aus den folgenden Gründen keine hinreichend belastbaren Schlussfolgerungen zu Therapieeffekten hinsichtlich eines Versagens des kurativen Therapieansatzes und damit des Heilungsversuchs gezogen werden:
  • Von den Patienten, die keine CR oder CRi erreichten und somit als Induktionsversager in die Analyse eingegangen sind, erhielt ein relevanter Anteil nach dem Ereignis „Versagen der Induktionstherapie“ eine Stammzelltransplantation (Interventionsarm: n=12 (15,0 %); Kontrollarm: n=14 (14,1 %).
  • Des Weiteren haben nicht alle Patienten, die eine CR oder CRi erreicht haben, anschließend eine konsolidierende Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation erhalten. Die anschließende Konsolidierungstherapie ist jedoch eine Voraussetzung um von einem insgesamt kurativen Therapieansatz ausgehen zu können.
  • Der überwiegende Anteil der Patienten erhielt antileukämische Therapien, darunter auch Stammzelltransplantationen mit prinzipiell kurativem Potential, in der Nachbeobachtungsphase in der Studie: 116 Patienten im Interventionsarm (75,8 %) und 107 Patienten im Kontrollarm (68,6 %).
  • Auf Basis der vorliegenden Informationen ist davon auszugehen, dass Patienten zum Zeitpunkt einer Salvage-Therapie oder einer nicht protokollkonformen antileukämischen Behandlung für den Endpunkt „Ereignisfreies Überleben“ zensiert wurden. Die Zensierung erfolgt somit nicht unabhängig vom betrachteten Endpunkt, da nicht auszuschließen ist, dass Patienten mit einer schlechteren Prognose und einem höheren Risiko ein Rezidiv zu erleiden oder zu versterben, Salvage-Therapien erhalten. Dieses Vorgehen stellt eine informative Zensierung dar und birgt das Risiko einer Verzerrung der Ergebnisse.
  • Aus diesen Gründen werden die Ergebnissen zum Endpunkt EFS in der vorliegenden Bewertung nur ergänzend dargestellt. Es kann keine ausreichend sichere Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • In der Studie wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie unterscheiden sich die Beobachtungszeit für unerwünschte Ereignisse (UE) deutlich zwischen Interventions- und Kontrollarm. Deshalb werden die vom pharmazeutischen Unternehmer mit seiner Stellungnahme vorgelegten Ereigniszeitanalysen zu den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (UE mit CTCAE-Grad ≥ 3 sowie zu den UE von besonderem Interesse für die vorliegende Bewertung herangezogen.
  • Hinsichtlich der SUE zeigt sich eine statistisch signifikante Zunahme bei der Behandlung mit Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) gegenüber Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema).
  • Der pharmazeutische Unternehmer weist in seiner Stellungnahme darauf hin, dass die höhere Rate an SUE und die kürzere Zeit bis zum Auftreten eines SUE darauf zurückzuführen seien, dass Patienten des Interventionsarms während der Konsolidierung häufig ambulant behandelt wurden, wohingegen im Kontrollarm nahezu ausschließlich stationär behandelt wurde.
  • Der G-BA kommt zu der Einschätzung, dass zum einen das unterschiedliche Behandlungssetting zwischen Interventions- und Kontrollarm (ambulant vs. stationär) anhand der Angaben im Studienbericht sowie zusätzlichen Angaben in der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers nachvollziehbar ist. Zum anderen wird eine erforderliche Hospitalisierung des Patienten als ein SUE dokumentiert wird, weshalb unter Berücksichtigung der vorliegenden Erkrankungs- und Behandlungssituation angenommen werden kann, dass Unterschiede in den Daten zu den SUE durch das unterschiedliche Behandlungssetting (ambulant vs. stationär) hervorgerufen worden sein können und somit eine relevante Verzerrung der Daten zu den SUE vorliegt.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen stellt sich ein Anhaltspunkt für einen Nachteil aufgrund der Daten zu den SUE dar, bei denen allerdings von einer relevanten Verzerrung tendenziell zuungunsten des Interventionsarmes ausgegangen wird. Unter Berücksichtigung der entsprechenden Stellungnahmen medizinischer Experten zur klinischen Bedeutung der unter Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) auftretenden Nebenwirkungen, sowie vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches, wird in der vorliegenden Bewertung nicht von einem derart bedeutsamen Nachteil bei den Nebenwirkungen ausgegangen, der gegenüber den Ergebnissen zu anderen patientenrelevanten Endpunkten abzuwägen wäre.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau wird vom G-BA ein im Ausmaß beträchtlicher Zusatznutzen für Daunorubicin / Cytarabin (liposomale Formulierung) im Vergleich zu Cytarabin und Daunorubicin (7+3 Schema) festgestellt.