Darvadstrocel (1) – Alofisel®

Erwachsene Patienten mit nichtaktivem/gering aktivem luminalem Morbus Crohn mit komplexen perianalen Fisteln, die unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben

• Für Darvadstrocel liegt zur Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei erwachsenen Patienten mit nichtaktivem/gering aktivem luminalem Morbus Crohn, wenn die Fisteln unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben, ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Limitationen der Endpunkterhebung und -analyse in der Studie sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage sowie ausstehender Langzeitergebnisse stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Darvadstrocel auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie ADMIRE-CD wurde die Mortalität im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse als Sicherheitsendpunkt erfasst. Bis Woche 52 wurden keine Todesfälle berichtet.
• Morbidität - Remission – Klinische Remission und Zeit bis zur klinischen Remission
  • Die klinische Remission – definiert als der Verschluss aller behandelten externen Fistelöffnungen nach klinischer Untersuchung, die zu Studienbeginn bei sanfter Fingerkompression sezernierten – wurde im Rahmen einer klinischen Untersuchung durch den Prüfarzt erhoben.
  • In der ADMIRE-CD-Studie erreichten zu Woche 24 im Darvadstrocel-Arm mehr Patienten eine klinische Remission der behandelten perinanalen Fisteln als im Placebo-Arm; dieser Unterschied ist nicht statistisch signifikant (53,3 % vs. 41%; RR: 1,30 (95%-KI [0,97; 1,74], p = 0,064).
  • Zum Datenschnitt in Woche 52 hingegen, ist für den Endpunkt klinische Remission ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Darvadstrocel vorhanden (57 % vs. 40%; RR: 1,43 (95%-KI [1,07; 1,90], p = 0,014).
  • Die mediane Zeit bis zum (erstmaligen) Erreichen einer klinischen Remission war mit 6,7 Wochen im Vergleich zu 14,6 Wochen sowohl zum Datenschnitt in Woche 24 als auch zu Woche 52 im Darvadstrocel-Arm kürzer als im Placebo-Vergleichsarm.
  • Bis Woche 24 erreichten insgesamt 76,6 % Patienten der Interventionsgruppe und 59,0 % Patienten der Placebogruppe mindestens einmal eine klinische Remission (HR = 0,57; 95%-KI [0,41; 0,79]). Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsarmen blieb zu Woche 52 bestehen (80,4 % vs. 65,7 %; HR = 0,58; 95%-KI [0,42; 0,80]).
  • Die Ergebnisse sind aufgrund vorhandener Limitationen zur Beurteilung der klinischen Remission (klinische Untersuchung mittels sanfter Fingerkompression: subjektives Untersuchungsverfahren ohne Standardisierung, Über- und Unterbewertung des Fistelverschlusses möglich, interne Verzweigungen und die weiter proximal gelegenen Abschnitte der Fistel nicht beurteilbar) mit starken Unsicherheiten behaftet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)
  • Insgesamt verbesserte sich der durchschnittliche Gesamtscore im Vergleich zu Baseline zu Woche 24 im Darvadstrocel-Arm um 3,81 Punkte (SD: 25,53) und im Placebo-Arm um 4,01 Punkte (SD: 25,56). Die Unterschiede zwischen den Gruppen sind dabei weder für den Gesamtscore, noch für die vier Dimensionen statistisch signifikant.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquoten bedingt durch die hohen Abbruchraten in beiden Studienarmen ergeben sich auch für die Ergebnisse zur Lebensqualität bedeutende methodischen Limitationen, die einer abschließenden Beurteilung entgegenstehen.
• Nebenwirkungen
  • Weder die Anzahl der Patienten mit UE, noch die der Patienten mit schweren UE, SUE und Therapieabbrüchen aufgrund von UE unterscheidet sich bis Woche 52 statistisch signifikant zwischen einer Behandlung mit Darvadstrocel gegenüber der Vergleichsbehandlung.
  • Bei der Interpretation der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist zu beachten, dass einige Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen die Grundsymptomatik von Patienten mit perianalen Fisteln bei Morbus Crohn abbilden und daher zu Überschneidungen mit der Kategorie Morbidität führen.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in den Endpunktkategorien Lebensqualität sowie Nebenwirkungen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsarmen.
  • In der Kategorie der Morbidität sind für die Endpunkte zur Remission (klinische Remission, Zeit bis zur klinischen Remission, Rezidivfreiheit nach vorheriger klinischer Remission) sowie Krankheitssymptomatik (PDAI) statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Darvadstrocel vorhanden.
  • Die gezeigten statistisch signifikanten Vorteile zugunsten von Darvadstrocel in Bezug auf die klinische Remission und Symptomatik mittels PDAI sind in der Gesamtschau aufgrund bedeutender Limitationen in ihrem Ausmaß nicht mit ausreichender Sicherheit beurteilbar.
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen zugunsten von Darvadstrocel ergibt sich – trotz gleichgerichteter, statistisch signifikanter Effektgrößen – eine zeitliche Verzögerung bezüglich des Eintretens der Wirksamkeit im Sinne eines Verschlusses der äußeren Fistelöffnung bzw. Ausbleibens der Sekretbildung zwischen der patientenberichteten Perspektive (PDAI) und der klinischen Beurteilung durch einen verblindeten Prüfarzt (klinische Remission).
  • Vor diesem Hintergrund ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht möglich.