Darunavir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (1) – Symtuza®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen wird seitens des pharmazeutischen Unternehmers die offene, randomisierte, kontrollierte Studie EMERALD herangezogen.

a) Nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Patientenpopulation der therapienaiven Erwachsenen wurden keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.

b) Nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Patientenpopulation der therapienaiven Jugendlichen ab 12 Jahren wurden keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.

c) Antiretroviral vorbehandelte (therapieerfahrene) Erwachsene

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen wird seitens des pharmazeutischen Unternehmers die offene, randomisierte, kontrollierte Studie EMERALD herangezogen.
• In die Studie wurden virologisch supprimierte (HIV-1-Ribonukleinsäure[RNA]-Viruslast < 50 Kopien/ml) Erwachsene eingeschlossen, die zuvor für mindestens 6 aufeinanderfolgende Monate mit einem Therapieregime aus 1 geboosterten Proteaseinhibitor (bPI) (bestehend aus Darunavir geboostert mit Ritonavir [DRV/r], Darunavir geboostert mit Cobicistat [DRV/co], Atazanavir geboostert mit Ritonavir [ATV/r], Atazanavir geboostert mit Cobicistat [ATV/co] oder Lopinavir geboostert mit Ritonavir [LPV/r]) und der Wirkstoffkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) behandelt worden waren.
• Die Patientinnen und Patienten (N = 1149) wurden im Verhältnis 2:1 entweder in den DRV/COBI/FTC/TAF-Arm (N = 766) oder in den Arm mit Fortführung der bisherigen Therapie (N = 383) randomisiert.
• Bei der in der Studie untersuchten Patientenpopulation ist davon auszugehen, dass für den überwiegenden Anteil der Patienten keine medizinisch notwendige Umstellungsindikation vorlag, weder aufgrund von virologischem Versagen noch aufgrund von Nebenwirkungen der bestehenden Vortherapie.
• Somit entspricht für diese Patientinnen und Patienten das Fortführen der bisherigen Therapie im Kontrollarm der Studie EMERALD der zweckmäßigen Vergleichstherapie; die Ergebnisse der Studie EMERALD können zur Bewertung des Zusatznutzens bei vorbehandelten Erwachsenen ohne Umstellungsindikation herangezogen werden.
• Demgegenüber liegen für vorbehandelte erwachsene Patienten mit Umstellungsindikation keine Daten vor. Damit ist eine Bewertung des Zusatznutzens für diese Patienten nicht möglich.
• Mortalität
  • In der Studie EMERALD trat kein Todesfall auf. Damit ist ein Zusatznutzen von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zum Fortführen der bisherigen Therapie für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse
  • Der pU operationalisiert den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse als Anzahl der Klasse-4-Ereignisse der WHO-Klassifikation zur Schweregradeinteilung klinischer Manifestationen der HIV-Infektion.
  • In der EMERALD-Studie wurde eine adaptierte Version der WHO-Klassifikation verwendet, in der die CD4-Zellzahl zur Erhebung des Endpunkts AIDS-definierende Ereignisse nicht berücksichtigt wurde.
  • Der Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (WHO-Klasse 4 Ereignisse) setzt sich hauptsächlich aus opportunistischen Infektionen (z.B. Pneumonien) und typischen Tumoren (z.B. Kaposi Sarkom, Lymphome) zusammen, die das Auftreten von AIDS manifestieren.
  • Ziel jeder antiretroviralen Therapie ist es, das Auftreten der in dem Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zusammengefassten Ereignisse und somit den Ausbruch von AIDS zu verhindern.
  • Der Endpunkt ermöglicht folglich die Beurteilung des Therapieerfolges hinsichtlich der Vermeidung von AIDS-definierenden Erkrankungen und ist somit direkt patientenrelevant.
  • Das Auftreten AIDS-definierender Ereignisse innerhalb der ersten Monate nach Therapieeinleitung ist möglicherweise nicht als Folge einer nicht ausreichenden Wirksamkeit der Therapie zu werten, sondern kann auch auf dem bei einzelnen Patienten weit fortgeschrittenen Immundefekt zum Zeitpunkt des Therapiebeginns beruhen.
  • In der Studie EMERALD trat kein AIDS-definierendes Ereignis der WHO-Klasse 4 auf.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie EMERALD wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht. Damit ist ein Zusatznutzen von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zum Fortführen der bisherigen Therapie für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere (Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) unerwünschte Ereignisse (UE), und Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die spezifischen UE, klassifiziert nach Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff (PT) zeigten sich für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes jeweils statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie.
  • Das Ausmaß des höheren Schadens ist dabei für diese nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht mehr als geringfügig.
  • Für den Endpunkt „Erkrankungen des Nervensystems“ (insbesondere Kopfschmerzen) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau liegen für die Patienten mit Umstellungsindikation keine Daten vor.
  • Für die Patienten ohne Umstellungsindikation lässt sich in der Kategorie Nebenwirkungen, insbesondere bei dem Endpunkt „Erkrankungen des Nervensystems“ ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid feststellen.
  • Es erscheint fraglich, ob in der klinischen Praxis für Patienten, für die keine medizinischen Gründe für einen Therapiewechsel vorliegen, eine Umstellung der bisherigen Therapie eingeleitet wird.
  • Eine klare Abgrenzung der Patienten mit und ohne Umstellungsindikation ist nicht unmittelbar auf den Versorgungsalltag übertragbar. Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Patientengruppe ohne Umstellungsindikation auf die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen unklar.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens wird deshalb für die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen vorgenommen.
  • Da die statistisch signifikanten Ergebnisse somit nur für eine Untergruppe dieser Patientengruppe zutreffen, deren Relevanz für den Versorgungsalltag fraglich ist, lässt sich für die Gesamtpopulation aus den Daten zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
  • Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

d) Antiretroviral vorbehandelte (therapieerfahrene) Jugendliche ab 12 Jahren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Für die Patientenpopulation der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Jugendlichen ab 12 Jahren wurden keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.