Daclatasvir (1) – Daklinza®

• Klinische Studien
  • In diesen Studien werden Endpunkte der Morbidität wie das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) sowie das Auftreten von Nebenwirkungen untersucht.
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens werden im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers zwei randomisierte kontrollierte Studien (AI444042, AI444010) sowie nicht adjustierte indirekte Vergleiche unter Einbeziehung einzelner Studienarme der offenen, randomisierten Studie AI444040 herangezogen.
  • Die Studie AI444040 ist eine mehrarmige (insgesamt 10 Studienarme), offene, randomisierte Phase II Studie, in der Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin über eine Behandlungsdauer von 12 oder 24 Wochen zur Behandlung einer chronischen Infektion mit HCV vom Genotyp 1, 2 oder 3 bei 211 Erwachsenen ohne Zirrhose untersucht wurde.
  • Die Studie AI444010 war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie, in die therapienaive Patienten mit CHC Genotyp 1 oder 4 eingeschlossen wurden.
  • In der ALLY 3 Studie wurden therapienaive und therapieerfahrene HCV-Patienten mit einer Infektion des Genotyp 3 (mit und ohne Zirrhose) mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen untersucht.
  • In der ALLY 2 Studie wurden HCV-Patienten mit einer Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Infektion und einer HIV-Koinfektion (therapienaiv, therapieerfahren) eingeschlossen. Es wurde die Kombination von Daclatasvir (30, 60 oder 90 mg) und Sofosbuvir (400 mg) über einen Behandlungszeitraum von 8 oder 12 Wochen untersucht.

a) Therapienaive Patienten (ohne Zirrhose), Genotyp 1

• Für die aufgeführte Patientengruppe liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA bewertet das Ausmaß des Zusatznutzens von Daclatasvir auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung insgesamt als gering.
• Die Aussagesicherheit wird aufgrund der Betrachtung eines einzelnen Studienarms für den Nachweis eines adäquaten Ansprechens bezüglich des SVR und der vergleichenden Betrachtung der Nebenwirkungsprofile des Daclatasvir-Regimes einerseits und der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie andererseits als ein Anhaltspunkt eingestuft.
• Morbidität - dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • In der Studie AI444040 wurden 41 therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen und einer Kombination von Daclatasvir plus Sofosbuvir untersucht. Von diesen Patienten erreichten 100 % (41/41) einen SVR 12.
  • Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Rate wird trotz der Betrachtung eines einzelnen Studienarms von einer Äquivalenz einer Behandlung der Kombination Daclatasvir plus Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen.
• Nebenwirkungen
  • Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon, wird die Möglichkeit einer Interferon-freien Therapie von 12 Wochen Behandlungsdauer gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet.
  • In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen bei den therapienaiven HCV-Patienten ohne Zirrhose (Genotyp 1) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest.
• Gesamtbetrachtung
  • Für die aufgeführte Patientengruppe liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Begründung: Nach den nach 5. Kapitel § 18 Abs.2 Satz 4 VerfO für die Nutzenbewertung eines neuen Wirkstoffes anzuwendenden Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, ist der Nachweis, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer therapeutischen Intervention und einem Effekt im Vergleich zu einer anderen therapeutischen Intervention besteht, um Aussagen zum Nutzenverhältnis der miteinander zu vergleichenden Interventionen treffen zu können, grundsätzlich auf der Grundlage von direkt vergleichenden klinischen Studien höchster Qualität (randomisiert, kontrolliert, doppelverblindet) zu führen.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV insbesondere durch eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund der Verfügbarkeit eines Interferon-freien Behandlungsregimes eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für Daclatasvir gesehen.

b) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose), Genotyp 1

• Für die aufgeführte Patientengruppe ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Es liegen für diese Patienten keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können.

c) Therapieerfahrene Patienten, Genotyp 1

• Morbidität - dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • In der Studie AI444040 wurden 21 HCV-Patienten (ohne Zirrhose), die auf eine vorausgegangene Behandlung mit einem Proteaseinhibitor-Regime (Boceprevir oder Telaprevir) nicht angesprochen haben, entsprechend dieser Empfehlung mit Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir über 24 Wochen behandelt. Diese 21 Patienten erreichten ein SVR 12 von 100 %.
• Aufgrund der fehlenden Aussagekraft der nur geringen Anzahl an Studienpatienten mit einem Versagen auf eine Boceprevir- oder Telaprevir-haltige Triple Therapie sowie fehlender Daten für die Patienten mit Versagen einer Peginterferon/Ribavirin Therapie wird insgesamt für die Gruppe der therapieerfahrenen HCV-Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion der Zusatznutzen als nicht belegt angesehen.

d) Therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3

• Für die aufgeführten Patientengruppen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Es liegen für diese Patienten keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können.
• Für therapienaive Patienten (mit kompensierter Zirrhose) und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 3 liegt in der Fachinformation von Daklinza® eine Empfehlung bezüglich der Behandlungsdauer von 24 Wochen vor. Dieses Behandlungsregime wurde in der ALLY 3 Studie nicht untersucht. Die ALLY 3 Studie ist daher für eine Bewertung des Zusatznutzens für diese Patientengruppe nicht geeignet.

e) Therapienaive Patienten und therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4

• Für die aufgeführten Patientengruppen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Es liegen für diese Patienten keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können.

f) Therapienaive Patienten, Genotyp 4

• Für therapienaive Patienten (Genotyp 4) liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie [Peginterferon alfa + Ribavirin] vor.
• Die Aussagesicherheit zu den Ergebnissen der Studie AI444042, insbesondere bezogen auf die mögliche Unsicherheit der Ergebnisse zum SVR 24, wird als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • In der Studie AI444042 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response)
  • Die Studie AI444042 zeigt für den SVR 24 ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Daclatasvir + Peginterferon alfa + Ribavirin. Unter Berücksichtigung der Patienten, die die Studie zwar abgebrochen haben, bei denen die Behandlung selber aber vollständig war, liegt für den SVR 24 (Referenzwert: ohne Ersetzung fehlender Werte) ein statistisch signifikanter Vorteil für Daclatasvir + Peginterferon alfa + Ribavirin (RR 1,54; KI [1,12; 2,11]; p = 0,008) mit einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 30,2 % vor.
  • Die Sensitivitätsanalyse mit der Ersetzungsstrategie „alle Patienten mit fehlenden Werten werden als Responder gewertet“ ist ebenfalls statistisch signifikant (RR 1,32; KI [1,02; 1,71]; p = 0,036; ARR = 21,3 %).
  • Aufgrund der Patientenrelevanz des SVR wird ein beträchtlicher Zusatznutzen in dieser Patientengruppe gesehen.
• Nebenwirkungen
  • Es lagen in der Studie AI444042 keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich des Auftretens schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse vor.
  • Die insgesamt kürzere Beobachtungsdauer im Daclatasvir-Arm wirkt sich zugunsten von Daclatasvir aus. Die häufigeren Therapieabbrüche aufgrund der Behandlungsabbruchkriterien im Kontrollarm wirken zugunsten der Kontrollgruppe.
• Gesamtbewertung
  • Für therapienaive Patienten (Genotyp 4) liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie [Peginterferon alfa + Ribavirin] vor.
  • Begründung: Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Daclatasvir auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die sich durch eine statistisch signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR) ergibt.
  • Es liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen vor. Aufgrund der methodischen Mängel sind die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen jedoch nur eingeschränkt interpretierbar.
  • Für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse vor. In der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • Die randomisierte kontrollierte Studie AI444042, die für die Betrachtung dieser Patientengruppe herangezogen wird, weist methodische Mängel auf, die zu unterschiedlich hohen Anteilen fehlender Werte in den beiden Behandlungsarmen führen. Daraus resultiert eine mögliche Unsicherheit des Behandlungseffekts hinsichtlich des morbiditätsbezogenen Endpunktes SVR.
  • Die Sensitivitätsanalysen für den Endpunkt SVR 24, die unterschiedliche Ersetzungsstrategien für die fehlenden Werte beinhalten, zeigen, dass der Effektschätzer überwiegend statistisch signifikant ist. Das einzig nicht statistisch signifikante Ergebnis liegt in der Analyse mit der Ersetzungsstrategie „alle Patienten mit fehlenden Werten im Daclatasvir-Arm werden als Nonresponder gewertet, für den Kontrollarm wird das beobachtete Risiko angenommen“ vor. Diese Analyse stellt allerdings den konservativsten Ansatz dar.
  • Unter Berücksichtigung der Sensitivitätsanalysen werden die Ergebnisse zum SVR 24 dennoch als ausreichend robust, wenn auch mit hoher Unsicherheit behaftet, angesehen.

g) Therapieerfahrene Patienten, Genotyp 4

• Für die aufgeführte Patientengruppe ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Es liegen für diese Patienten keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können.