Crizanlizumab (1) – Adakveo®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase II Studie SUSTAIN vorgelegt.
  • In dieser dreiarmigen Studie wurde eine Behandlung mit Crizanlizumab in zwei verschiedenen Dosierungen (2,5 mg/kg und 5,0 mg/kg) gegenüber einer Behandlung mit Placebo verglichen.

Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit; Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs)

• In der Gesamtbetrachtung stuft der G-BA, basierend auf dem positiven Effekt einer Reduktion bzw. einer Verzögerung des Auftretens von VOC, das Ausmaß des Zusatznutzens von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU) zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit als gering ein.
• Insbesondere aufgrund der hohen Anzahl von Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch und Unsicherheiten zu den statistischen Auswertungen der Ergebnisse zu VOC sowie der Übertragbarkeit der Operationalisierung von VOC auf den deutschen Versorgungskontext, resultiert bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie SUSTAIN nicht als eigenständiger Endpunkt erhoben.
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse erfasst und es wurden in beiden Studienarmen jeweils zwei Todesfälle deskriptiv berichtet.
  • Aus den vorliegenden Daten ergibt sich kein relevanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Vasookklusive Krisen (VOC)
  • Mit der Sichelzellkrankheit einhergehende vasookklusive Schmerzkrisen und weitere für die Patienten spürbare vasookklusive Komplikationen werden als patientenrelevante Ereignisse betrachtet.
  • In der Studie SUSTAIN war das Ereignis einer vasookklusiven Schmerzkrise definiert als: eine akute Schmerzepisode, ohne andere Schmerzursache als ein vasookklusives Ereignis, c) bei der die Vorstellung in einer medizinischen Einrichtung und d) die orale bzw. parenterale Behandlung mit Opioiden oder die parenterale Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) notwendig war.
  • Folgende mit vasookklusiven Krisen einhergehende Ereignisse wurden in der Studie SUSTAIN ebenfalls als vasookklusive Schmerzkrise gewertet: akutes Thoraxsyndrom (ATS), Lebersequestration, Milzsequestration und Priapismus.
  • Endpunkte zu VOC - jährliche Rate VOC
  • Die jährliche Rate VOC war der primäre Endpunkt der Studie SUSTAIN.
  • In die primäre Analyse des Endpunkts gingen mit 109 gegenüber 166 Ereignissen (Interventions- vs. Vergleichsarm) hauptsächlich Schmerzkriesen im engeren Sinn („unkomplizierte VOC“) und je 12 Ereignisse eines ATS ein.
  • Im Ergebnis zeigt die präspezifizierte Sensitivitätsanalyse PS-1 (gemäß CRC), bei der keine Imputation fehlender Werte vorgenommen wurde, einen statistisch signifikanten Vorteil von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU), während sich bei den beiden posthoc durchgeführten Sensitivitätsanalysen mit Imputation PhS-M6a (gemäß CRC) und PhS-M6b (gemäß Prüfarzt) keine statistisch signifikanten Unterschiede mehr zeigen.
  • Endpunkte zu VOC - Zeit bis zur ersten VOC
  • Der Endpunkt Zeit bis zur ersten VOC war definiert als Anzahl der Monate von der Randomisierung bis zum Datum der ersten VOC.
  • Für den Endpunkt (gemäß CRC) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU). Im Interventionsarm war die Zeit bis zur ersten VOC im Median um ca. 2,7 Monate verlängert.
  • Fazit zu VOC
  • Insgesamt ist die vorliegende Datenlage zu VOC mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse beider Endpunkte zu VOC wird, trotz verbleibender Unsicherheiten, allerdings davon ausgegangen, dass ein Effekt in Richtung einer Reduktion bzw. einer Verzögerung des Auftretens von VOC vorhanden ist.
  • Somit wird diesbezüglich ein Vorteil von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU) festgestellt.
• Morbidität - Schmerzen (BPI-LF)
  • In der Studie SUSTAIN wurden die von den Patienten wahrgenommenen Schmerzen mit dem Brief Pain Inventory – Long Form (BPI-LF) erfasst.
  • Die Rücklaufquoten zum BPI-LF liegen jedoch bereits zum ersten Messzeitpunkt und auch im weiteren Verlauf der Studie unter 70 % im Interventionsarm, sodass die Aussagekraft der Ergebnisse als nicht belastbar anzusehen ist.
  • Die Ergebnisse zum BPI-LF werden daher nicht zur Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen.
• Lebensqualität - Short Form Health Survey (SF-36)
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie SUSTAIN mittels des SF-36 erhoben, wobei der psychische Summenscore (MCS) und der körperliche Summenscore (PCS) getrennt betrachtet werden.
  • Im Ergebnis zeigt sich in keinem der beiden Scores ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zu Woche 26.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • UE traten bei jeweils circa 90 % der Patienten im Interventions- und Vergleichsarm auf.
• Nebenwirkungen - schwere UE
  • Die vorliegenden Daten zum Endpunkt schwere UE werden daher als nicht bewertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - schwerwiegende UE (SUE) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Bei den Endpunkten SUE und Therapieabbrüche aufgrund von UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Crizanlizumab als Monotherapie oder Zusatztherapie zu Hydroxyurea (HU) zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit, liegen die Ergebnisse der Studie SUSTAIN vor.
  • Zum Gesamtüberleben wurden zwei Todesfälle in jedem Studienarm deskriptiv berichtet, die im Rahmen der Erhebung der UE dokumentiert wurden.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zum Auftreten von VOC aus den Endpunkten Jährlich Rate VOC und Zeit bis zur ersten VOC vor.
  • In der Gesamtbetrachtung beider Endpunkte wird, trotz verbleibender Unsicherheiten, davon ausgegangen, dass ein Effekt von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU) in Richtung einer Reduktion bzw. einer Verzögerung des Auftretens von VOC vorhanden ist.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten wird das Ausmaß des Effektes als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe Verbesserung bewertet.
  • Hinsichtlich der patientenberichteten Lebensqualität zeigt sich anhand der Ergebnisse zum SF-36 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei den Nebenwirkungen lassen sich insgesamt weder Vor- noch Nachteile von Crizanlizumab (ggf. in Kombination mit HU) gegenüber Placebo (ggf. in Kombination mit HU) ableiten.
  • In der Gesamtbetrachtung stuft der G-BA, basierend auf dem positiven Effekt einer Reduktion bzw. einer Verzögerung des Auftretens von VOC, das Ausmaß des Zusatznutzens von Crizanlizumab (+ ggf. HU) gegenüber Placebo (+ ggf. HU) zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit als gering ein.