Cobimetinib (1) – Cotellic®

• Klinische Studien
  • In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 495 Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom und nachgewiesener BRAF-V600-Mutation, einer Interventionsgruppe, in der Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib gegeben wurde oder einer Kontrollgruppe, in der Vemurafenib zusammen mit einem Placebo verabreicht wurde, im Verhältnis 1:1 zugeteilt.

erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Da die Ergebnisse von nur einer Studie der Nutzenbewertung zugrunde liegen, können in der vorliegenden Bewertung maximal Hinweise auf einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie coBRIM wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt erhoben. Zum dritten Datenschnitt (16.01.2015) zeigte sich für die Behandlung mit der Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Placebo (Hazard Ratio (HR): 0,65; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,49; 0,87]; p = 0,003), wobei die mediane Überlebenszeit im Interventionsarm noch nicht erreicht wurde.
  • Eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Interventionsarm (HR: 0,66; 95%-KI [0,53; 0,81]; p < 0,001) zeigte sich gegenüber dem Vergleichsarm auch zum vierten Datenschnitt (28.08.2015). Die mediane Überlebenszeit unter Cobimetinib und Vemurafenib lag bei 22,3 Monaten gegenüber 17,4 Monaten unter der Vemurafenib und Placebo (Absolute Differenz: +4,9 Monate).
  • Die vorliegenden Ergebnisse werden als eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer bewertet, womit auf Endpunktebene ein beträchtlicher Zusatznutzen der Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie festgestellt wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (IRF-Bewertung)
  • Das Progressionsfreie Überleben, operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod oder bis zum Krankheitsprogress, war der primäre Endpunkt der Studie. Eine Independent Review Facility (IRF) wurde eingesetzt, welche unabhängig sowohl das Vorliegen als auch den Zeitpunkt der Progression mittels bildgebender Verfahren nach RECIST-Kriterien beurteilte. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,3 Monate für die Cobimetinib-Vemurafenib-Kombination gegenüber 6,0 Monaten in der Kontrollgruppe (Absolute Differenz: 5,3 Monate). Der Unterschied ist statistisch signifikant (HR 0,59; 95%-KI [0,45; 0,79], p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
  • Die Daten zur tumorbedingten Symptomatik wurden mittels der Symptomskalen des Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben. Die Analysen der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomskalen (Zunahme des Scores um ≥10 Punkte) im Vergleich zum Ausgangswert (Responderanalysen) werden für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Für die Endpunkte Schmerzen (HR 0,60; 95%-KI [0,47; 0,77], p < 0,001), Schlaflosigkeit (HR 0,61; 95%-KI [0,46; 0,82], p < 0,001) und Fatigue (HR 0,74; 95%-KI [0,59; 0,93], p < 0,011) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib.
  • Für den Endpunkt Diarrhoe (HR 0,78; 95%-KI [0,62; 0,99], p < 0,039) zeigte sich hingegen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten des Interventionsarms.
  • Für die Endpunkte Dyspnoe, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie Obstipation zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Funktionsskalen des Patientenfragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben. Die Analysen Zeit bis zur Verschlechterung der Funktionsskalen (Zunahme des Scores um ≥10 Punkte) im Vergleich zum Ausgangswert (Responderanalysen) werden für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus (HR 0,78; 95%-KI [0,61; 1,00], p = 0,047) und körperliche Funktion (HR 0,70; 95%-KI [0,54; 0,91], p = 0,009) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib.
  • Für beide Endpunkte zeigte sich jeweils ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Demnach profitieren Patienten die älter als 65 Jahre sind in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität möglicherweise nicht von einer Therapie mit Cobimetinib und Vemurafenib. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon jedoch unberührt.
  • Für die Endpunkte Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigte sich kein sich statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens der Kombination aus Cobimetinib mit Vemurafenib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen ergibt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV für Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, dem insbesondere eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer, bei zugleich positiven Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und überwiegend positiven Effekten auf die krankheitsbedingte Symptomatik zugrunde liegt.
  • In der Gesamtschau aller Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen zeigten sich sowohl Vorteile als auch Nachteile der Kombinationstherapie aus Cobimetinib und Vemurafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Insgesamt werden die im Interventionsarm beobachteten Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber überwiegend als kontrollierbar und behandelbar eingestuft. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Schwere der Erkrankung führen die auftretenden negativen Effekte in der Bewertung des G-BA jedoch nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.