Cipaglucosidase alfa (1) – Pombiliti®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt die Ergebnisse der Studie PROPEL vor. Dabei handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Studie mit den Behandlungsarmen Cipaglucosidase alfa (20 mg/kg alle 2 Wochen) plus Miglustat (gewichtsabhängig 195 bzw. 260 mg) (n = 85) und Alglucosidase alfa (20 mg/kg alle 2 Wochen) plus Placebo (n = 38), die in 62 Zentren weltweit durchgeführt wurde.

Erwachsene mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Cipaglucosidase alfa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt.
• Insgesamt wird somit für den Wirkstoff Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat gegenüber Alglucosidase alfa bei der Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Pompe ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Körperliche Funktion mittels Rasch-built Pompe-specific activity (R-PAct)
  • Das Instrument Rasch-built Pompe-specific activity (R-PAct) ist ein patientenberichteter Fragebogen zur Messung der Auswirkungen des Morbus Pompe auf Aktivitäten des täglichen Lebens und soziale Teilhabe.
  • In der vorliegenden Indikation sind die Responderanalysen zur Verschlechterung zum Auswertungszeitpunkt Woche 52 relevant. Die Responseschwelle für eine Verschlechterung war definiert als Abnahme um 15 % der Skalenspannweite, d.h. um ≥ 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn.
  • Es liegt ein hoher Anteil an fehlenden Werten vor (27,1 % im Cipaglucosidase alfa-Arm und 15,8 % im Alglucosidase alfa-Arm), die der pharmazeutische Unternehmer mittels Imputationsverfahren ersetzt; die Ergebnisse können für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Morbidität - Körperliche Funktion, Fatigue, Dyspnoe, Funktion der oberen Extremitäten mittels PROMIS
  • PROMIS (Patient Reported Outcome Measurement Information System) ist ein generisches System verschiedener Instrumente zur Beurteilung der physischen, mentalen und sozialen Gesundheit.
  • Für die Nutzenbewertung werden die vom pharmazeutischen Unternehmer im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Daten berücksichtigt, bei denen eine Transformierung der Daten gemäß den Konvertierungstabellen der entsprechenden PROMIS-Manuale durchgeführt wurden.
  • Bei diesem Vorgehen können Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten nicht in die Auswertung eingehen, weshalb der pharmazeutische Unternehmer eine Ersetzung der fehlenden Werte mittels Imputationsverfahren vornahm.
  • Bei den Fragebogen zur körperlichen Funktion, Fatigue und Extremitätenfunktion beläuft sich der Anteil ersetzter Werte auf 7 bis 30 %; die Ergebnisse können für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Beim Endpunkt Dyspnoe liegen ca. 60 % fehlende Werte vor, weshalb die Ergebnisse nicht für die Bewertung geeignet sind und nicht berücksichtigt werden.
  • In der vorliegenden Indikation sind die Responderanalysen zur Verschlechterung zum Auswertungszeitpunkt Woche 52 relevant. Die Responseschwelle für eine Verschlechterung war definiert als Abnahme um 15 % der jeweiligen Skalenspannweite im Vergleich zu Studienbeginn.
  • Für die Ergebnisse der Endpunkte Fatigue und Funktion der oberen Extremitäten liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
• Lebensqualität
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie PROPEL nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwere unerwünschte Ereignisse und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie wurden zusätzlich infusionsbedingte Reaktionen mittels prädefinierter Zusammenstellung von Symptomen, die zwischen 2 und 96 Stunden nach der Infusion auftraten, erhoben.
  • Es ist davon auszugehen, dass die infusionsbedingten Reaktionen auch in die Auswertungen zu den unerwünschten Ereignissen eingingen, so dass eine separate Betrachtung nicht erfolgt.
  • Ergänzend ist anzumerken, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vorliegt.
• Gesamtbewertung
  • Für Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als eine langfristige Enzymersatztherapie zur Anwendung in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat zur Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD) liegen auf Basis der Studie PROPEL Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen, jeweils im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Alglucosidase alfa, vor.
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität liegen patientenrelevante Endpunkte zur körperlichen Funktion (mittels R-PAct und PROMIS-Fragebogen), zu Fatigue, Dyspnoe, Funktion der oberen Extremitäten (PROMIS), zu Veränderungen des allgemeinen körperlichen Wohlbefindens, der Atemanstrengung, Muskelkraft, Muskelfunktion, Fähigkeit, sich zu bewegen, Aktivitäten des täglichen Lebens, des Energielevels sowie von Muskelschmerzen (mittels SGIC), zur körperlichen Belastbarkeit (mittels 6-Minuten-Gehtest), zur motorischen Funktion (GSGC-Test) und zum Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) vor.
  • Es zeigen sich in den mittels SGIC erhobenen Endpunkten Energielevel und Fähigkeit, sich zu bewegen, statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Cipaglucosidase alfa.
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie PROPEL nicht erhoben.
  • Bei den Nebenwirkungen ergeben sich hinsichtlich der Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsarmen.
  • In der Gesamtbetrachtung konnten somit statistisch signifikante Vorteile von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat gegenüber Alglucosidase alfa in der Kategorie Morbidität (Energielevel und Fähigkeit, sich zu bewegen, jeweils mittels SGIC) gezeigt werden.
  • Der Zusatznutzen wird auf Basis dieser mittels SGIC erhobenen Endpunkte festgestellt, jedoch sind in der Gesamtbewertung auch die Ergebnisse zu den weiteren Endpunkten der körperlichen und motorischen Funktion zu berücksichtigen.
  • Hier liegen – insbesondere mittels den komplexeren Instrumenten R-PAct und PROMIS erhobenen Endpunkte – keine Daten mit gegenläufiger Effektrichtung vor, die die beobachteten Vorteile in Frage stellen.
  • Da sich die statistisch signifikanten Vorteile in den Endpunkten Energielevel und Fähigkeit, sich zu bewegen, jedoch nicht in den ebenfalls erhobenen Morbiditätsendpunkten und insbesondere nicht in den Endpunkten zur körperlichen und motorischen Funktion bestätigen, ist das Ausmaß des Zusatznutzens höchstens als gering anzusehen.