Cenegermin (1) – Oxervate®

• Klinische Studien
  • Die Studie NGF0212 ist eine doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie in der Cenegermin in zwei Konzentrationen (10 μg/ml und 20 μg/ml) im Vergleich zu einer Vehikelkontrolle untersucht wurde.
  • Die Studie NGF0214 ist eine doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie in der Cenegermin in einer Wirkstärke von 20 μg/ml im Vergleich zu einer Vehikelkontrolle untersucht wurde.

erwachsene Patienten mit mittelschwerer oder schwerer neurotropher Keratitis

• Fü r erwachsene Patienten mit mittelschwerer oder schwerer neurotropher Keratitis liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbewertung wird für Cenegermin zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer oder schwerer neurotropher Keratitis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • Es traten in keiner der Studien statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen auf.
• Morbidität - Vollständige Heilung des Hornhautepithels
  • Die vollständige Heilung des Hornhautepithels wurde mittels bildgebender Methoden (Fluoresceinfärbung der Hornhaut) erhoben.
  • Bei beiden Operationalisierungen zeigte sich studienübergreifend in den Metaanalysen ein statistisch signifikanter Vorteil für Cenegermin (EMA-Operationalisierung: RR 1,7 [95 KI 1,2; 2,3], I=0%), FDA-Operationalisierung: RR 1,9 [95 KI 1,3; 2,6], I=0%).
  • Unter der Behandlung mit dem Vehikel, welches näherungsweise vergleichbar mit der Zusammensetzung einer künstlichen Tränenflüssigkeit ist, ist in den Studien NGF0212 und NGF0214 eine Heilung des Hornhautepithels (gemäß FDA – Definition) bei 29 – 50 % der Patienten erzielt worden. Unter Cenegermin wurde dies bei 58 – 71% der Patienten erreicht.
  • Vor diesem Hintergrund wird in der vorliegenden Indikation die Operationalisierung des Endpunktes „vollständige Heilung des Hornhautepithels“ über die Fluoresceinfärbung als adäquat angesehen.
  • Vor dem Hintergrund, dass keine vergleichenden Daten für einen hinreichend langen Zeitraum verfügbar sind, können keine Aussagen zur Nachhaltigkeit des Effektes getroffen werden.
• Morbidität - Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe um ≥ 15 ETDRS-Buchstaben
  • Es zeigten sich hinsichtlich der Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe um ≥ 15 ETDRS-Buchstaben in der Studie NGF0212 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Progression der Läsionstiefe bis zur Hornhauteinschmelzung oder Perforation und Hornhautinfektion
  • Bezüglich einer Krankheitsverschlechterung gemessen als Anteil an Patienten mit einer Progression der Läsionstiefe bis zur Hornhauteinschmelzung oder Perforation bzw. als Anteil an Patienten mit einer Hornhaut-Infektion nach 8 Wochen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen auf Studienebene und in der Metaanalyse (RR 1,2 [95 %-KI 0,3; 4,3], I=0% bzw. RR 0,8 [95 %-KI 0,3; 2,1], I=0%).
• Morbidität - EQ-5D VAS
  • In der Studie NGF0212-Phase 2 konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Veränderung im EQ-5D-VAS nach 8 Wochen im Vergleich zu Baseline zwischen Cenegermin und Vehikel ermittelt werden.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquote können die Ergebnisse von NGF0214 und NGF0212-Phase 1 als nicht valide bewertet werden.
• Lebensqualität
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogene Lebensqualität basieren auf den NEI-VFQ-25 nach 8 Wochen.
  • Nach 8 Wochen wiesen beide Gruppen im Mittel geringe Verbesserungen im NEI-VFQ-25 im Vergleich zu Baseline auf. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht statistisch signifikant.
  • Die Validität der Ergebnisse zur Lebensqualität sind aufgrund der hohen Studienabbruchrate und den damit einhergehenden niedrigen Rücklaufquoten eingeschränkt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, visusbedrohende Ereignisse
  • Zwar waren numerisch mehr Patienten in den Cenegermingruppen betroffen, jedoch zeigte sich auf Einzelstudienebene und studienübergreifend kein statistisch signifikanter Unterschied in den UE des Grades 3 und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.
  • In der zusammenfassenden Auswertung der visusbedrohende Ereignisse, die als UE von besonderem Interesse definiert waren, zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Da es sich bei den berichteten unerwünschten Ereignissen teilweise um charakteristische Symptome dieses Krankheitsbildes, wie reduzierte Sehschärfe, Augenschmerzen, Hornhautepitheldefekt, Augenentzündungen handelt, ist eine Interpretation der Ergebnisse zu den unerwünschten Ereignissen mit Unsicherheiten behaftet.
• Nebenwirkungen - Okulare Verträglichkeit
  • Bezogen auf die Veränderung zu Baseline zeigte sich für den Gesamtscore kein statistisch signifikantes Ergebnis.
  • Für zwei Subskalen (Brennen oder Stechen und Augenschmerzen) lag zwar ein statistisch signifikanter Effekt zu ungunsten Cenegermin vor; der Effekt blieb jedoch unterhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen UE
  • Insgesamt zeigte die Metaanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund von UE zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Cenegermin zur Behandlung der mittelschweren oder schweren neurotrophen Keratitis erwachsener Patienten, liegen aus den Studien NGF0212 und NGF0214 Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (Symptomatik), Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Bis auf den Endpunkt vollständige Heilung des Hornhautepithels in der Kategorie Morbidität, konnten für die anderen Endpunkte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden.
  • Der Endpunkt „vollständige Heilung des Hornhautepithels“ wird als patientenrelevant eingestuft und zur Feststellung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen.
  • Die Ergebnisse zu diesem Endpunkt sind jedoch mit Unsicherheiten behaftet. Die vergleichende Behandlungsdauer von 8 Wochen war zu kurz, um die Nachhaltigkeit des Effektes hinsichtlich des Wiederauftretens von Hornhautdefekten zu beurteilen und eine Vermeidung von Folgeschäden nachzuweisen.
  • In Bezug auf die Nebenwirkungen ist festzustellen, dass die berichteten unerwünschten Ereignisse ebenso als Symptome der Erkrankung auftreten könnten. Es traten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den mit Cenegermin und mit Vehikel behandelten Patienten auf.
  • Vor dem Hintergrund der genannten Unsicherheiten ist eine valide Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.