Cariprazin (1) – Reagila®

• Klinische Studien
  • Für die Fragestellung der Akutbehandlung der Schizophrenie wurden die Studien RGH-MD-04 und RGH-MD-16 identifiziert. Es handelt sich um randomisierte, multizentrische doppelblinde Studien zum Vergleich von Cariprazin mit Aripiprazol bzw. Risperidon.
  • Bei der Studie RGH-188-005 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, an 74 Zentren (in Bulgarien, Frankreich, Kroatien, Polen, Rumänien, Russland, Serbien, Spanien, Tschechien, Ukraine und Ungarn) durchgeführte Zulassungsstudie zum Vergleich von Cariprazin (N=230) mit Risperidon (N=231).

a) Erwachsene Patienten mit Schizophrenie (Akutbehandlung)

• Für erwachsene Patienten, für die eine akute Behandlung der Schizophrenie notwendig ist, ist kein Zusatznutzen belegt.
• Das in diesen Studien vorgenommene starre Dosierungsregime ohne Möglichkeit einer patientenindividuellen Anpassung entspricht nicht den Anforderungen einer Akutbehandlung. Da nicht auszuschließen ist, dass sich ein hoher Anteil von Patienten in den Studien findet, bei denen die Arzneimittel entweder über- oder unterdosiert sind, sind die Studien insgesamt für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet. Für Patienten mit akuten Symptomen der Schizophrenie liegen daher keine relevanten Daten vor; der Zusatznutzen ist für diese Patienten nicht belegt.

b1) Erwachsene Patienten mit Schizophrenie (Langzeitbehandlung) - Erwachsene Patienten mit Schizophrenie mit überwiegender Negativsymptomatik in Langzeitbehandlung

• Für erwachsene Patienten in Langzeitbehandlung mit überwiegender Negativsymptomatik besteht ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung werden die Effekte von Cariprazin als bisher gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Sinne von § 2 Absatz 3 AMNutzenV bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als gering eingestuft.
• Aufgrund des randomisierten und verblindeten Designs der Studie RGH-188-005 wird das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse trotz Unsicherheiten hinsichtlich der Möglichkeiten zur individuellen Dosisanpassung und der fehlenden Daten zu den Begleitmaßnahmen als gering eingestuft. Die Aussagesicherheit wird daher als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Bis zum Ende der Behandlungsphase wurden im Cariprazin-Arm keine Todesfälle verzeichnet, im Risperidon-Arm ist ein Todesfall (0,4%) aufgetreten. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied; ein Zusatznutzen ist auf Basis der Mortalität nicht ableitbar.
• Morbidität - Schizophreniesymptomatik
  • Die Schizophreniesymptomatik wurde in der Studie anhand des PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)-Fragebogens erhoben.
  • Die Mittelwertdifferenz (MD) der Veränderung von Studienbeginn bis Studienende der Negativskala sowie des Faktorscores für die Negativsymptomatik unterscheidet sich zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikant, jeweils mit einem Vorteil (größere Verbesserung) von Cariprazin gegenüber Risperidon (MD Negativskala: −1,48 [−2,38; −0,57], p = 0,001; MD PANSS-FNS: −1,46 [−2,39; −0,53], p = 0,002).
  • Für beide Skalen liegt das 95%-Konfidenzintervall nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass sich nicht ableiten lässt, dass der in den Mittelwertdifferenzen beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
• Morbidität - Depressive Symptome
  • Depressive Symptome wurden anhand des Gesamtscores der Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) erhoben. Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
• Morbidität - Psychosoziales Funktionsniveau
  • Das psychosoziale Funktionsniveau wurde in der Studie anhand der Personal and Social Performance Scale (PSP) erhoben.
  • Im Gesamtscore (MD: 4,63 [2,71; 6,56], p < 0,001), sowie in den Subskalen „sozial nützliche Aktivitäten, inkl. Arbeit und Studium“ (MD: −0,35 [−0,5; −0,20], p < 0,001), „private und soziale Beziehungen“ (MD: −0,24 [−0,37; −0,10], p < 0,001) und „Selbstpflege“ (MD: −0,20 [−0,34; −0,06], p = 0,004) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cariprazin.
  • Das 95%-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges‘ g) für den Gesamtscore liegt vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2. Insgesamt lässt sich für den Endpunkt psychosoziales Funktionsniveau ein klinisch relevanter Effekt ableiten.
  • Aus den statistisch signifikanten Ergebnissen unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Effekts kann eine moderate, nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Cariprazin abgeleitet werden.
• Morbidität - Clinical Global Impression
  • Der Gesamteindruck der Krankheitsschwere wurde in der Studie anhand der Clinical global Impression Skala (CGI-I/-S) bewertet.
  • Es zeigen sich in beiden Skalen CGI-I (Improvement) und CGI-S (Severity) statistisch signifikante Vorteile von Cariprazin.
  • Auch wenn auf Grundlage dieses Endpunktes allein unter Berücksichtigung der genannten Unsicherheiten kein Zusatznutzen abgeleitet werden kann, bestätigt die Effektrichtung das positive Ergebnis des Endpunktes psychosoziales Funktionsniveau.
• Morbidität - Erkrankungsrückfall
  • Der pharmazeutische Unternehmer operationalisiert den Rückfall als einen kombinierten Endpunkt, der sich aus verschiedenen Symptomausprägungen (anhand PANSS und CGI-S) sowie aus den Ereignissen der MedDRA-SMQs „Psychose und psychotische Erkrankungen“, „Suizid/Selbstverletzendes Verhalten“ und „Feindseligkeit/Aggression“ zusammensetzt. Da es sich um eine post-hoc vorgenommene Definition handelt und die Zusammenstellung nicht ausreichend begründet ist, kann der Endpunkt nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie nicht erhoben. Ein Zusatznutzen für diesen Endpunkt kann damit nicht abgeleitet werden. Der vom pharmazeutischen Unternehmer zunächst als Lebensqualitätsendpunkt verortete PSP-Score wird unter der Kategorie Morbidität betrachtet.
• Nebenwirkungen
  • Zwischen den Behandlungsarmen der Studie RGH-188-005 ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Auswertung der schwerwiegenden UE und des Therapieabbruchs aufgrund von UE.
  • Auch in den zusätzlich erhobenen Endpunkten der Suizidalität mittels Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), der extrapyramidalmotorischen Störungen mittels Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) zur Beurteilung der Dyskinesie und mittels Simpson-Angus Scale (SAS) zur Beurteilung von Parkinsonismus ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Gleiches gilt für die Auswertung des Gesamtscores (Items 1 – 3) sowie der Einzelitems objektive Unruhe (Item 1), Bewusstsein von Unruhe (Item 2) und Verzweiflung durch Unruhe (Item 3) des Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Auch in der globalen klinischen Bewertung der Akathisie (Item 4 des BARS) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Insgesamt ist ein Zusatznutzen bzw. geringerer Nutzen von Cariprazin aufgrund von Nebenwirkungen nicht ableitbar.
• Gesamtbewertung
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der randomisierten, aktiv kontrollierten und doppelt verblindeten Studie RGH-188-005 zum Vergleich von Cariprazin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Risperidon vor. In diese Studie wurden ausschließlich Patienten in Langzeittherapie eingeschlossen, bei denen überwiegend Negativsymptomatik vorlag. Ein Zusatznutzen kann daher nur für diese Patientengruppe innerhalb der Zielpopulation abgeleitet werden.
  • Es zeigten sich keine Unterschiede in der Mortalität und in den Nebenwirkungen, und es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor.
  • Die statistisch signifikanten Effekte von Cariprazin im Endpunkt „Psychosoziales Funktionsniveau“ werden im Ausmaß als gering eingestuft. Die Ergebnisse des CGI werden unterstützend herangezogen. Bei der PANSS-Negativskala und dem PANSS-FNS zeigen sich Effekte, deren klinische Relevanz fraglich ist. In den weiteren Endpunkten zeigen sich weder Vor- noch Nachteile.

b2) Erwachsene Patienten mit Schizophrenie (Langzeitbehandlung) - Erwachsene Patienten mit Schizophrenie ohne überwiegende Negativsymptomatik in Langzeitbehandlung

• Da für Patienten in Langzeitbehandlung ohne überwiegende Negativsymptomatik keine relevanten Daten vorgelegt wurden, ist der Zusatznutzen für diese Patientengruppe nicht belegt.