Brodalumab (1) – Kyntheum®

• Klinische Studien
  • In beide Studien waren erwachsene Patienten mit stabiler mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen.

a) erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten eines adjustierten indirekten Vergleichs anhand der Studien AMAGINE-1, AMAGINE-2 und AMAGINE-3 zu Brodalumab über die Dauer von 12 Wochen und der Studie BRIDGE zu Fumarsäureestern über die Dauer von 16 Wochen vor.
• Im Rahmen der vorliegenden chronischen Erkrankung wird jedoch zur Bewertung des Zusatznutzens eine Studiendauer von mindestens 24 Wochen als notwendig erachtet.
• Daher kann der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte indirekte Vergleich von Brodalumab gegenüber Fumarsäureester aufgrund der zu kurzen Behandlungsdauer für die Nutzenbewertung nicht herangezogen werden.
• Es liegen demzufolge keine verwertbaren Daten vor.

b) erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder orale PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt

• Es liegt ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Brodalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab vor.
• In der Gesamtschau der Ergebnisse stuft der G-BA den Zusatznutzen als nicht quantifizierbar ein.
• Insgesamt erfolgt daher trotz des Vorliegens von zwei randomisierten, doppelblinden und direktvergleichenden Studien eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Hinweis.
• Mortalität
  • In beiden Studien traten unter der Behandlung mit Brodalumab bis zu Woche 52 keine Todesfälle auf.
  • Unter der Behandlung mit Ustekinumab wurden in der AMAGINE-2 Studie 2 Todesfälle und in der AMAGINE-3 Studie kein Todesfall verzeichnet.
• Morbidität - Psoriasis Area and Severity Index (PASI)
  • Die Morbidität wird in der vorliegenden Bewertung anhand von Remission (PASI 100), Response (PASI 75 bzw. PASI 90) und der patientenberichteten Symptomatik (PSI) dargestellt.
  • Der PASI stellt im deutschen Versorgungskontext ein Standardinstrument zur Einstufung des Schweregrades durch den Arzt dar und ist für die Diagnosestellung bzw. Verlaufskontrolle der Krankheitsschwere in der Versorgung von großer Relevanz.
  • Remission (PASI 100)
  • Eine Remission (PASI 100) wird als patientenrelevant erachtet.
  • Die NRI-Analysen der Studien AMAGINE-2 und AMAGINE-3 zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten von Brodalumab gegenüber Ustekinumab (Metaanalyse: RR 2,26 [95%-KI 1,74; 2,92]; p-Wert < 0,001).
  • Zu Woche 52 erreichten 52 % der Patienten in der AMAGINE-2 Studie und 46 % der Patienten in der AMAGINE-3 Studie unter der Therapie mit Brodalumab eine Remission; im Ustekinumab-Arm waren es hingegen nur 22 % bzw. 21 % der Patienten.
  • Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen zeigen trotz reduzierter Effektgröße weiterhin einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten von Brodalumab (Metaanalyse: RR 1,49 [95%-KI 1,18; 1,88]; p-Wert < 0,001).
  • PASI 75- und PASI 90-Response
  • Ein PASI 75- bzw. PASI 90-Response wird als patientenrelevant gewertet.
  • Anhand der NRI-Analysen zeigt sich für beide Response-Schwellenwerte (PASI 75 und PASI 90) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Brodalumab (PASI 75-Metaanalyse: RR 1,51 [95 %-KI 1,27; 1,80]; p-Wert < 0,001; PASI 90-Metaanalyse: RR 1,81 [95 %-KI 1,49; 2,21]; p-Wert < 0,001).
  • Unter der Therapie mit Brodalumab erreichten zu Woche 52 65 % (AMAGINE-2) bzw. 58 % (AMAGINE-3) der Patienten einen PASI 75-Response, unter der Behandlung mit Ustekinumab erzielten hingegen nur 40 % bzw. 42 % der Patienten einen PASI 75-Response.
  • Einen PASI 90-Response erreichten zu Woche 52 63 % bzw. 57 % der Patienten im Brodalumab-Arm und 33 % bzw. 34 % im Ustekinumab-Arm.
  • Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen zeigen nur noch einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Brodalumab beim Erreichen des Response-Schwellenwertes PASI 90 (Metaanalyse: RR 1,26 [95 %-KI 1,05; 1,50]; p-Wert < 0,012).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Beim DLQI handelt es sich um einen validierten Fragebogen zur Ermittlung der krankheitsspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit dermatologischen Erkrankungen.
  • Für den Anteil der Patienten mit einem DLQI von 0 oder 1 zeigt sich zu Woche 52 anhand der NRI-Analysen ein statistisch signifikanter Vorteil für Brodalumab (53 % (AMAGINE-2) bzw. 51 % (AMAGINE-3) der Patienten) im Vergleich zu Ustekinumab (33 % bzw. 36 % der Patienten); (Metaanalyse: RR 1,52 [95 %-KI 1,23; 1,87]; p-wert < 0,001).
  • Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen zeigen hingegen hinsichtlich des Erreichens eines DLQI von 0 oder1 keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Brodalumab und Ustekinumab.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse liegen heterogene Ergebnisse ohne gleichgerichtete Effekte vor.
  • Aus diesen Daten ergibt sich für den Endpunkt SUE kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Brodalumab im Vergleich zu Ustekinumab.
• Gesamtbewertung
  • Für die Patienten, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder orale PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt, zeigt sich anhand der NRI-Analysen der Studien AMAGINE-2 und AMAGINE-3 unter der Endpunktkategorie Morbidität in der Remission (PASI 100), der Verbesserung des PASI-Scores um 75 % bzw. 90 % sowie beim Erreichen eines PSI-Gesamtwertes von ≤ 8 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Brodalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab.
  • Ebenso ergibt sich in der Endpunktkategorie der Lebensqualität beim Erreichen eines DLQI von 0 oder 1 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Brodalumab gegenüber Ustekinumab.
  • Unter Berücksichtigung der Sensitivitätsanalysen, bei denen eine konservativere Ersetzungsstrategie zur Analyse der Studien AMAGINE-2 und AMAGINE-3 herangezogen wurde, zeigt sich lediglich in der Remission (PASI 100) sowie in der Verbesserung des PASI-Scores um 90 % ein statistisch signifikanter Vorteil von Brodalumab gegenüber Ustekinumab, wobei sich die Effektgröße in beiden Endpunkten gegenüber den NRI-Analysen deutlich reduziert.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich weder Vor- noch Nachteile von Brodalumab im Vergleich zu Ustekinumab, die zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden können.
  • Insgesamt zeigen somit sowohl die Ergebnisse der NRI-Analysen als auch die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen einen Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab.
  • Während die statistische Vorgehensweise der NRI-Analysen die größtmöglichen Therapieeffekte von Brodalumab aufzeigt, stellen die Sensitivitätsanalysen eine deutlich konservativere Abschätzung hierzu dar.
  • Es ist zu berücksichtigen, dass für beide Vorgehensweisen Annahmen getroffen wurden, um dem sehr hohen Anteil an zu ersetzenden Werten Rechnung zu tragen.
  • Daher kann nicht abschließend beurteilt werden, wie groß das Ausmaß des gezeigten Zusatznutzens von Brodalumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ustekinumab ist.