Bezlotoxumab (1) – Zinplava®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis des Zusatznutzens von Bezlotoxumab zur Prävention der Rekurrenz einer CDI bei erwachsenen Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI liegen die zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien MODIFY I und MODIFY II vor.

Erwachsene mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer Clostridium difficile Infektion (CDI)

• In der Gesamtschau aller Ergebnisse stellt der G-BA für Bezlotoxumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels im vorliegenden Anwendungsgebiet zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen fest.
• Demnach kann trotz des Vorliegens von zwei randomisierten kontrollierten Studien maximal von einem Hinweis für einen Zusatznutzen ausgegangen werden.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität wurde der Anteil verstorbener Patienten bis Woche 12 im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse erfasst.
  • In der Metaanalyse der Studien zeigt sich für die Gesamtmortalität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität kann keine Aussage zum Zusatznutzen von Bezlotoxumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden.
• Morbidität - Klinische Heilung (ergänzend dargestellt)
  • Der erste Morbiditätsendpunkt „klinische Heilung“ wurde als Ereignis gewertet, wenn die 14-tägige Standard-Antibiotikatherapie der initialen CDI-Episode innerhalb von 2 Tagen nach dem Ende der Behandlung erfolgreich abgeschlossen war, d.h. keine Diarrhö mehr vorlag (≤ 2 ungeformte Stuhlgänge innerhalb von 24 Stunden).
  • Zwischen den Behandlungsgruppen zeigt sich in beiden Studien für die in der Nutzenbewertung berücksichtigte Teilpopulation kein statistisch. signifikanter Unterschied in Bezug auf die „klinische Heilung“.
  • Der Endpunkt „klinische Heilung“ wird ergänzend dargestellt. Der Grund hierfür liegt darin, dass er überwiegend Aussagen zur Wirksamkeit der während der akuten Behandlung der CDI eingesetzten Arzneimittel erlaubt, in dem er den Erfolg der initialen antibakteriellen Therapie zur Behandlung der CDI-Episode abbildet.
  • Als alleinstehender Endpunkt ist die „klinische Heilung“ daher nicht relevant zur Feststellung des Zusatznutzens von Bezlotoxumab in der Prävention der Rekurrenz einer CDI.
• Zwischenfazit Morbidität
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse in der Kategorie Morbidität zeigen sich bei den Endpunkten „globale Heilung“ und „Wiederauftreten der CDI“ statistisch signifikante Effekte zugunsten von Bezlotoxumab plus Standard-Antibiotikatherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Antibiotikatherapie, die als moderate Effekte eingestuft werden.
  • Der Endpunkt „globale Heilung“ hat methodische Vorteile gegenüber dem Endpunkt „Wiederauftreten der CDI, da er einen möglichen Einfluss Bezlotoxumabs auf den ersten Endpunkt „klinische Heilung“ in gleicher Richtung mitberücksichtigt. Aus diesem Grund wird dem Endpunkt „globale Heilung“ für die Interpretation der Ergebnisse zum Zusatznutzen von Bezlotoxumab eine besondere Bedeutung zugesprochen.
  • Bei einem positiven Effekt Bezlotoxumabs, der sich sowohl in „Wiederauftreten der Diarrhö“ als auch in „Wiederauftreten der CDI“ zeigt, handelt es sich nicht um einen zusätzlichen Vorteil des Wirkstoffs. Dies beruht darauf, dass das „Wiederauftreten der CDI“ auf das „Wiederauftreten der Diarrhö“ aufbaut und daher sich die Ergebnisse aus beiden Endpunkten teilweise überschneiden.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Ergebnisse zur Lebensqualität vor, da weder in der Studie MODIFY I noch in der Studie MOFIFY II Daten zur Lebensqualität erhoben wurden.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Bei der Erfassung der SUE im Dossier wurden gleichzeitig Ereignisse mitberücksichtigt, die mit dem Wiederauftreten der CDI assoziiert sind.
  • Eine valide Interpretation der Ergebnisse ist dadurch nicht möglich.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten kann ein höherer oder geringerer Schaden von Bezlotoxumab für den Endpunkt SUE (ohne Miterfassung der Ereignisse zum Wiederauftreten der CDI) jedoch ausgeschlossen werden: Selbst unter der zuungunsten von Bezlotoxumab getroffenen Annahme, dass alle CDI Ereignisse im Placebo-Arm auf die Rekurrenz der CDI zurückzuführen sind, während alle CDI Ereignisse im Bezlotoxumab-Arm tatsächlich SUE abbilden, kann ein höherer Schaden von Bezlotoxumab ausgeschlossen werden.
  • Zusammenfassend zeigt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Bezlotoxumab für den Endpunkt SUE im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Bezlotoxumab zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI liegen aus den Studien MODIFY I und MODIFY II Daten zur Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor. Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben.
  • Zusammenfassend ergeben sich auf Basis der Ergebnisse aus der relevanten Teilpopulation für die Endpunktkategorie Morbidität statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Bezlotoxumab für die Endpunkte „globale Heilung“ und „Wiederauftreten der CDI“.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich zwischen den Behandlungsarmen keine auffälligen Differenzen für die Endpunkte SUE, Abbruch wegen UE und spezifische UE. Insgesamt ergibt sich bei den Nebenwirkungen kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringen Schaden von Bezlotoxumab im Vergleich zur Kontrolle.
  • Die Mehrheit der Patienten in den MODIFY-Studien (etwa 80 %) hatte entsprechend der Zar-Punkteskala mit < 2 eine leichte bis mittelschwere CDI. Somit erscheint es fraglich, ob die Ergebnisse in den Morbiditätsendpunkten sich in vergleichbarem Ausmaß auch bei Patienten mit einem schweren Verlauf der CDI zeigen würden.
  • Weiterhin bestehen Unsicherheiten in Bezug auf das Alter der eingeschlossenen Population, da in Deutschland das durchschnittliche Erkrankungsalter etwas höher liegt als das der in die Studie eingeschlossenen Patienten, sowie in Bezug auf die Operationalisierung des Endpunktes „Wiederauftreten der CDI“.