Betibeglogene Autotemcel (1) – Zynteglo®

• Klinische Studien
  • Die Studie HGB-204 ist eine abgeschlossene offene, einarmige, Phase I/II Dosisfindungsstudie, in der Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (unabhängig des Genotyps) im Alter von 12 bis 35 Jahren untersucht wurden.
  • Die Studie HGB-205 ist eine abgeschlossene offene, einarmige Phase I/II Dosisfindungsstudie in der 7 Patienten mit β-Hämoglobinopathien (schwerer Sichelzellanämie und transfusionsabhängige β-Thalassämie, unabhängig des Genotyps) im Alter von 5 bis 35 Jahren untersucht wurden.
  • Die Studie HGB-207 ist eine laufende offene, einarmige, Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Betibeglogene autotemcel bei Patienten ≤ 50 Jahre mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die keine β oder IVS-I-110 Mutation auf beiden HBB-Allelen aufweisen.
  • Die Studie HGB-212 ist eine laufende offene, einarmige Studie (Phase III), in die Patienten im Alter bis einschließlich 50 Jahre mit einer transfusionsabhängigen β-Thalassämie eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie LTF-303 handelt es sich um eine Langzeit-Sicherheits- und Wirksamkeitsnachbeobachtung für Patienten mit Hämoglobinopathien, welche die Nachbeobachtungsphase der Ursprungsstudien abgeschlossen haben.

Patienten im Alter ab 12 Jahren mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT), die keinen β⁰/β⁰-Genotyp haben, und die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) geeignet sind, für die aber kein humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datenlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• In der Gesamtschau verbleibt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden als Sicherheitsereignisse erfasst. Während der Studien traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Transfusionsunabhängigkeit
  • Der Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit (TI) ist definiert als kontinuierlicher Zeitraum von mindestens 12 Monaten ohne den Erhalt von Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten und einem gewichteten durchschnittlichen Hb-Wert von ≥ 9 g/dl zu jeder Zeit nach der Infusion mit Betibeglogene autotemcel.
  • Eine Behandlung mit Betibeglogene autotemcel führte innerhalb der Studie HGB-204 bei 8 von 10 (80 %) Patienten und innerhalb der Studie HGB-205 bei 3 von 4 (75%) der Patienten zu einer Transfusionsunabhängigkeit.
  • In der Studie HGB-207 konnte zum Zeitpunkt des aktuellen Datenschnitts bei 13 von 15 (86,7 %) Patienten (davon 14 Patienten mit erforderlicher Nachbeobachtungszeit) eine Transfusionsunabhängigkeit festgestellt werden, in der Studie HGB-212 trifft dies auf 1 von 4 (25,0 %) Patienten zu, davon haben 2 die erforderliche Nachbeobachtungsdauer bereits erreicht.
  • Für die Mehrheit (im Mittel ca. 80 %) der Patienten der Studien HGB-204, HGB-205 und HGB-207 konnte folglich nach einer Behandlung mit Betibeglogene autotemcel eine Transfusionsunabhängigkeit festgestellt werden.
  • Aus den Daten zur Transfusionsunabhängigkeit lässt sich daher ein sehr deutlicher Vorteil von einer Behandlung mit Betibeglogene autotemcel gegenüber dem erwarteten natürlichen Krankheitsverlauf in Bezug auf das im vorliegenden Anwendungsgebiet vorrangige Therapieziel, der Vermeidung der Anämie, ableiten.
  • Unklar bleibt jedoch, in welchem Ausmaß die bei einem Großteil der Patienten gezeigte Transfusionsunabhängigkeit zu einer Vermeidung von Komplikationen, die sich aus den bereits erfolgten regelmäßigen Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten ergeben können, führt und inwieweit für Patienten mit erlangter Transfusionsunabhängigkeit weiterhin eine Eisenchelattherapie notwendig ist.
  • Den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers im Dossier ist zu entnehmen, dass nur 13 von 32 Patienten (40,6%) der Studien HGB-204, HGB-205, HGB-207 und HGB-212 zum Zeitpunkt des Datenschnitts vom 12.06.2019 eine Chelattherapie absetzen konnten (operationalisiert als Absetzen einer Chelattherapie für mindestens sechs Monate).
• Morbidität - VAS des EQ-5D(-Y)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde in der Studie HGB-207 über die VAS des EuroQol-5-Dimensions-Fragebogens (EQ-5D-3L) erhoben.
  • Im Mittel hat sich der Wert der VAS des EQ-5D nach 12 Monaten im Vergleich zur Baseline um 7,29 (SD: 10,44) Punkte auf einen Mittelwert von 91,29 Punkte erhöht, bei dem EQ-5D(-Y) zeigt sich nach 6 Monaten eine Erhöhung des Wertes um 24,5 (SD:20,8) Punkte auf einen Mittelwert von 93,3 Punkten.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lassen sich aus den Ergebnissen des Endpunktes EQ-5D(-Y) keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Lebensqualität - PedsQL
  • Der PedsQL erfasst die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen und wurde in der Studie HGB-207 bei Studienteilnehmenden eingesetzt, die mindestens 12 Jahre alt waren.
  • Im Mittel hat sich der Wert des PedsQL – Gesamtscore nach 6 Monaten im Vergleich zur Baseline um 9,96 (SD: 24,30) Punkte auf einen Mittelwert von 80,98 Punkten erhöht.
  • Ohne vergleichende Daten sind keine Aussagen über Veränderungen der Lebensqualität, gemessen mittels PedsQL, möglich.
• Nebenwirkungen
  • In den vorgelegten Studien wurden keine Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen beobachtet.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei fast allen Patienten in den Studien auf. Schwere UE des Grades ≥ 3 traten bei 93,8 % der Teilnehmenden in Studie HGB-207 sowie bei 100 % bzw. 91 % der Studienteilnehmenden der Studien HGB-205 bzw. HGB-204 auf.
  • Schwerwiegende UE (SUE) traten bei 56,3 % der Patienten der Studie HGB-207 und bei 75 % bzw. 54,5 % der Patienten der Studien HGB-205 und HGB-204 auf.
  • Eine abschließende Einschätzung des Nebenwirkungsprofils von Betibeglogene autotemcel ist aufgrund der begrenzten Daten zur Langzeitsicherheit und aufgrund fehlender vergleichender Daten nicht möglich.
  • Aussagen zum langfristigen Nebenwirkungsprofil, insbesondere bezüglich eines möglicherweise auftretenden Risikos für eine Insertionsmutagenese, die potenziell zur Entwicklung einer Malignität führen kann, können ohne Langzeitdaten zum Sicherheitsprofil, welche u.a. in der Nachbeobachtungsstudie LTF-303 erhoben werden sollen, nicht getroffen werden.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Betibeglogene autotemcel für die Behandlung von Patienten im Alter ab 12 Jahren mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT), die keinen β0/β0-Genotyp haben, wurden Daten der offenen, unkontrollierte, laufenden Phase-III-Studie HGB-207 und der offenen, unkontrollierten, abgeschlossenen Phase I/II Dosisfindungsstudien HGB-205 und HGB-204, sowie Daten zum Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit der offenen, unkontrollierten, laufenden Phase III Studie HGB-212 und ergänzend Daten der laufenden Follow-up-Studie LTF-303 herangezogen.
  • Außer zum Endpunkt Transfusionsunabhängigkeit, lassen sich aufgrund fehlender vergleichender Daten für keinen in den Studien erhobenen patientenrelevanten Endpunkt Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Für die Transfusionsunabhängigkeit wird auf Endpunktebene ein sehr deutlicher Vorteil von einer Behandlung mit Betibeglogene autotemcel gegenüber dem erwarteten natürlichen Krankheitsverlauf in Bezug auf das im vorliegenden Anwendungsgebiet vorrangige Therapieziel, der Vermeidung der Anämie, abgeleitet.
  • Es kann jedoch keine Einschätzung vorgenommen werden, in welchem Ausmaß die bei einem Großteil der Patienten gezeigte Transfusionsunabhängigkeit zu einer Vermeidung von Komplikationen, die sich aus den bereits erfolgten regelmäßigen Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten ergeben können, führt.
  • In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen für Betibeglogene autotemcel festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.