Amikacin (liposomal) (1) – Arikayce liposomal®

• Klinische Studien
  • Bei CONVERT handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalem Amikacin zur Inhalation als Zusatz zu einer antibiotischen Kombinationstherapie (multi-drug-regime, MDR)(N = 224) im Vergleich zu MDR allein (N = 112) bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler Mycobacteriumavium-Komplex (MAC)-Lungeninfektion und ohne zystische Fibrose.

Erwachsene Patienten mit Lungeninfektionen, verursacht durch zum Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) gehörende nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM), mit begrenzten Behandlungsoptionen, die keine zystische Fibrose haben

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt kann bei der Aussagekraft der Nachweise nur von einem Anhaltspunkt ausgegangen werden.
• Mortalität
  • Die vorgelegten Mortalitätsdaten zu Monat 8 zeigen nur geringe Anzahlen an Todesfällen (je 3 pro Studienarm: Amikacin+MDR: 1,3%; MDR: 2,7%), es wurden jedoch keine Effektschätzer vorgelegt.
  • In der Kategorie Mortalität ergeben sich keine Anhaltspunkte für Vor- oder Nachteile von Amikacin.
• Morbidität - Erregerfreiheit
  • Der Nachweis der Erregerfreiheit basiert auf den Sputumproben der Patienten. Somit ist der Endpunkt als Laborparameter zu betrachten und stellt einen Surrogatparameter dar, der nicht per se patientenrelevant ist.
  • Daten zur Surrogatvalidierung wurden nicht vorgelegt. Im vorliegenden Anwendungsgebiet ist die Erregerfreiheit eine notwendige Voraussetzung für eine Besserung der pulmonalen MAC-Infektion, weshalb der Endpunkt für die Nutzenbewertung ergänzend betrachtet werden kann.
  • Für eine tragfähige Beurteilung im Rahmen der Nutzenbewertung wären zusätzliche vergleichende Daten erforderlich, die zumindest eine mit der Erregerfreiheit einhergehende Symptomverbesserung oder Verbesserung der Lebensqualität zeigen. Solche Daten wurden jedoch nicht vorgelegt.
  • Der primäre Studienendpunkt im für das europäische Zulassungsverfahren gültigen statistischen Analyseplan war definiert als Anteil an Personen, die eine dauerhafte Erregerfreiheit drei Monate nach Absetzen der gesamten Behandlung erreicht.
  • Es ergeben sich statistisch signifikante Effekte zugunsten von Amikacin. Der Anteil der Patienten, die zu Baseline erregerpositiv und nach 12-monatiger Behandlung erregerfrei waren betrug 18,3%. 3 Monate nach der Behandlungsende waren noch 16,1% und am Ende der 12-monatigen Nachbeobachtungsphase nur noch 13,4% der Patienten erregerfrei.
  • Die Endpunkte Rückfälle und Neuinfektionen wurden in der Studie nur deskriptiv ausgewertet und werden nicht zur Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - 6-Minuten-Gehstrecke
  • Die innerhalb von 6 Minuten gelaufene Gehstrecke, erhoben gemäß der Leitlinie der American Thoracic Society, wird als patientenrelevant betrachtet.
  • Das Verzerrungspotential für die Analyse der 6-Minuten-Gehstrecke wird als hoch bewertet, da unklar ist, ob die Verblindung des Studienpersonals für den 6-Minuten-Gehtest in der ansonsten unverblindeten Studie aufrechterhalten werden konnte, sowie aufgrund des deutlich erhöhten Anteils an fehlenden Werten im Interventionsarm.
  • Die durchgeführten Analysen zeigten insgesamt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Die Auswertungen der 6-Minuten Gehstrecke zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - EQ-5D VAS
  • Die Einschätzung der Patienten zu ihrem Gesundheitszustand ist ein patientenrelevanter Endpunkt, wobei die Erhebung mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D-Fragebogens als adäquat erachtet wird.
  • Aufgrund der Differenz von mehr als 15% im Anteil fehlender Werte (Anteil fehlender Werte zu Monat 6 im Interventionsarm 24% und im Kontrollarm 6%) werden die Ergebnisse jedoch als hoch verzerrt eingeschätzt.
  • Eine Imputation fehlender Werte wurde durch den pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgenommen. Der Endpunkt kann daher nicht abschließend bewertet und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie mittels St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) erhoben.
  • Aufgrund der Differenz von mehr als 15% im Anteil fehlender Werte (Anteil fehlender Werte zu Monat 6 im Interventionsarm 25% und im Kontrollarm 7%) werden die Ergebnisse jedoch als hoch verzerrt eingeschätzt.
  • Eine Imputation fehlender Werte wurde durch den pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgenommen. Der Endpunkt kann daher nicht abschließend bewertet und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• Nebenwirkungen
  • Bis zum Auswertungszeitpunkt zu Monat 8 ergeben sich in der Studie statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten der Amikacin-Therapie bei den schweren unerwünschten Ereignissen (UE, CTCAE-Grad ≥ 3) und bei den UE, die zum Therapieabbruch führten.
  • Es liegen keine Angaben zu den zu Monat 8 aufgetretenen schweren UE vor, so dass unklar bleibt, durch welche schweren UE (auf SOC- oder PT-Ebene) der Unterschied zwischen den Studienarmen zustande kommt.
  • Bei den schwerwiegenden UE (SUE) liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
  • Unter den UE mit Inzidenz ≥ 10% in mindestens einem Behandlungsarm bestehen numerische Nachteile für Amikacin (Unterschiede von mindestens 10% zwischen den Behandlungsarmen) in den SOC „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ (hier bei den PT Dysphonie, Husten und Dyspnoe), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“, „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und „Erkrankungen des Nervensystems“. Eine statistische Auswertung wurde nicht vorgelegt.
  • Bei den UE von besonderem Interesse mit Inzidenz ≥ 10% in mindestens einem Behandlungsarm zeigten sich darüber hinaus numerische Nachteile bei den Ereignissen Bronchospasmus, Hämoptoe, Ototoxizität, infektiöse Exazerbation der Grunderkrankung und sonstige respiratorische Ereignisse. Eine statistische Auswertung wurde nicht vorgelegt.
  • Bis Monat 8 wird unter Amikacin ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet.