Alpelisib (1) – Piqray®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant hat der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden kontrollierten Phase-III-Studie SOLAR-1 vorgelegt.
  • In dieser multinationalen Studie wurden postmenopausale Frauen und Männer mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom eingeschlossen.

a1) Postmenopausale Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erfolgte; Lungen- und/oder Lebermetastasen sind nicht vorhanden

• Insgesamt wird somit für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen festgestellt.
• Die Aussagesicherheit für den in der Gesamtbewertung festgestellten geringeren Nutzen in der Gesamtschau als „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • In der Subgruppe der Patientinnen ohne Lungen und/oder Lebermetastasen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben.
  • Ein Zusatznutzen ist für diese Patientenpopulation somit nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Symptomskalen „Übelkeit und Erbrechen“, „Appetitverlust“ und „Diarrhö“ jeweils ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination Fulvestrant.
  • Für die Symptomskalen „Fatigue“, „Schlaflosigkeit“ „Schmerzen“ und „Obstipation“ zeigte sich jeweils kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt liegt somit in Bezug auf die Symptomatik ein Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant vor.
• Morbidität - Schmerz (BPI-SF)
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Skala „stärkster Schmerz“ kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Skalen „Schmerzintensität“ und „Beeinträchtigung durch Schmerz“ liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • Insgesamt liegt hinsichtlich des Endpunkte Schmerzes somit kein Vor- oder Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Für postmenopausalen Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, ergab sich für die Funktionsskala “soziale Funktion“ ein signifikanter Effekt zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Für die Funktionsskalen „körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“, „emotionale Funktion“ und „kognitive Funktion“ und den globalen Gesundheitsstatus zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Lebensqualität lässt sich somit insgesamt ein Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant feststellen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie SOLAR-1 haben im Interventionsarm 100,0% der postmenopausalen Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, ein unerwünschtes Ereignis erfahren. Im Vergleichsarm waren es 92,1% der Patientinnen.
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE Grad ≥ 3 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zuungunsten von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Bei Betrachtung der spezifischen UEs zeigt sich im Detail, dass die Zeit bis zum Auftreten der spezifischen UEs „schwere Hyperglykämien“ (SMQ, schwere UEs), „schwerer Hautausschlag“ (CMQ, schwere UEs) bei Patientinnen im Interventionsarm signifikant kürzer als im Kontrollarm.
  • Ebenso zeigt sich für die weiteren spezifischen UEs „Geschmacksstörung“ (PT, UEs), „Alopezie“ (PT, UEs), „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, UEs), „Schleimhautentzündung“ (PT, UEs), „Ödem peripher“ (PT, UEs), „Diarrhö“ (PT, schwere UEs), „Hypertonie“ (PT, schwere UEs) „Gewicht erniedrigt“ (PT, UEs) und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UEs) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • Für den Endpunkt „Gammaglutamyltransferase erhöht“ (PT, schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen sich fast ausschließlich statistisch signifikante Nachteile von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant. Es wird insgesamt ein bedeutsamer Nachteil für die Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für Patientinnen, bei denen keine Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden sind (Patientenpopulation a1), zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Ein Zusatznutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben ist für diese Patientenpopulation somit nicht belegt.
  • In den Endpunkten zur Symptomatik, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen zeigen sich ausschließlich negative Effekte. Dabei wird bei den Nebenwirkungen insgesamt ein bedeutsamer Nachteil der Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festgestellt.
  • Aus den genannten Gründen lässt sich daher vertretbar ableiten, dass Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant für die Patientenpopulation der postmenopausalen Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erfolgte, bei denen keine Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden sind, einen geringeren Nutzen aufweist als die zweckmäßige Vergleichstherapie.

a2) Postmenopausale Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erfolgte; Lungen- und/oder Lebermetastasen sind vorhanden

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Patientinnen, bei denen Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden waren, weisen unter Therapie mit Alpelisib + Fulvestrant eine statistisch signifikant längere Überlebenszeit im Vergleich zu Fulvestrant auf (mediane Überlebenszeit 40,6 Monate versus 22,2 Monate).
  • Demgegenüber zeigt sich für die Subgruppe der Patientinnen, bei denen keine Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden waren, kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • In der Subgruppe der Patientinnen mit Lungen und/oder Lebermetastasen zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben, die als eine relevante, in ihrem Ausmaß jedoch als nicht abschließend quantifizierbare Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Symptomskalen „Übelkeit und Erbrechen“, „Appetitverlust“ und „Diarrhö“ jeweils ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination Fulvestrant.
• Morbidität - Schmerz (BPI-SF)
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Skala „stärkster Schmerz“ kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für postmenopausale Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Für postmenopausalen Patientinnen, die eine endokrine Therapie in der neo-(adjuvanten) Therapiesituation erhalten haben, ergab sich für die Funktionsskala “soziale Funktion“ ein signifikanter Effekt zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
• Nebenwirkungen
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen sich fast ausschließlich statistisch signifikante Nachteile von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant. Es wird insgesamt ein bedeutsamer Nachteil für die Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant festgestellt.
  • Hinsichtlich des spezifischen UEs „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (SOC, UEs) liegt eine Effektmodifikation hinsichtlich der Merkmale „Lungen- und/ oder Lebermetastasen“ sowie „viszerale Metastasen“ vor. Demnach ist der Nachteil stärker ausgeprägt bei Patientinnen, bei denen „Lungen- und/ oder Lebermetastasen“ oder „viszerale Metastasen“ vorhanden sind.
• Gesamtbewertung
  • Für Patientinnen, bei denen Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden sind (Patientenpopulation a2), zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben, die als eine relevante, in ihrem Ausmaß jedoch nicht abschließend quantifizierbare Verbesserung bewertet wird.
  • Diesem Vorteil stehen ausschließlich negative Effekte in den Endpunkten zur Symptomatik, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber. Dabei wird bei den Nebenwirkungen insgesamt ein bedeutsamer Nachteil der Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festgestellt.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass in diesem Fall der Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens gegenüber den Nachteilen insgesamt nicht überwiegt. Im Ergebnis wird für die Patientenpopulation der postmenopausalen Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erfolgte, bei denen Lungen- und/oder Lebermetastasen vorhanden sind, festgestellt, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

a3) Männer mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erfolgte

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern, die eine endokrine Therapie in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation erhalten haben, liegen keine Daten vor.
• Aus der Charakterisierung der Studienpopulation geht hervor, dass in die Studie SOLAR-1 lediglich ein Mann eingeschlossen wurde. Somit besteht keine ausreichende Datengrundlage zur Bewertung des Zusatznutzens.

b1) Postmenopausale Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte

• Insgesamt wird somit für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant ein Hinweis auf einen geringeren Nutzen festgestellt.
• Die Aussagesicherheit für den in der Gesamtbewertung festgestellten geringeren Nutzen in der Gesamtschau als „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Unter Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant betrug die mediane Überlebenszeit 37,2 Monate und unter Fulvestrant 31,2 Monate.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant in der vorliegenden Patientenpopulation somit nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für postmenopausale Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Symptomskalen „Übelkeit und Erbrechen“ und „Diarrhö“ sowie „Appetitverlust“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Für die Symptomskala „Dyspnoe“ ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Alpelisib + Fulvestrant.
  • Für die Symptomskalen „Fatigue“, „Schmerzen“, „Schlaflosigkeit“ und „Obstipation“ zeigte sich jeweils kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammengefasst überwiegen die Nachteile den Vorteil, weshalb sich insgesamt ein Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant in Bezug auf die Symptomatik ergibt.
• Morbidität - Schmerz (BPI-SF)
  • Für postmenopausale Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Therapiesituation erhalten haben, zeigte sich für die Skala „stärkster Schmerz“ kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Skalen „Schmerzintensität“ und „Beeinträchtigung durch Schmerz“ liegen keine verwertbaren Daten vor.
• Lebensqualität
  • Für postmenopausalen Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Therapiesituation erhalten haben, ergab sich für die Funktionsskala “soziale Funktion“ ein signifikanter Effekt zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Für die Funktionsskalen „körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“, „emotionale Funktion“, „kognitive Funktion“ und den globalen Gesundheitsstatus zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Lebensqualität lässt sich somit insgesamt ein Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant feststellen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie SOLAR-1 haben im Interventionsarm 98,7% der postmenopausalen Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, ein unerwünschtes Ereignis erfahren. Im Vergleichsarm waren es 88,9% der Patientinnen.
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE Grad ≥ 3 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zuungunsten von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Für die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant.
  • Bei Betrachtung der spezifischen UEs im Detail ist die Zeit bis zum Auftreten der spezifischen UEs „schwere Hyperglykämien“ (SMQ, schwere UEs), „schwerer Hautausschlag“ (CMQ, schwere UEs) bei Patientinnen im Interventionsarm signifikant kürzer als im Kontrollarm.
  • Ebenso zeigt sich für die weiteren spezifischen UEs „Alopezie“ (PT, UEs), „Pruritus“ (PT, UEs), „Gastrointestinale Erkrankungen“ (SOC, UEs), „Schleimhautentzündung“ (PT, UEs), „Gewicht erniedrigt“ (PT, UEs), „Stomatitis“ (PT, UEs), „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ (SOC SUEs), „Diarrhö“ (PT, schwere UEs), „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ (SOC, schwere UEs), „Untersuchungen“ (SOC, schwere UEs) und „Hypokaliämie“ (PT, schwere UEs) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen sich durchweg statistisch signifikante Nachteile von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant. Insgesamt ein bedeutsamer Nachteil für die Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen.
  • Im Bereich der Morbidität zeigt sich ein Nachteil unter Therapie mit Alpelisib in Kombination Fulvestrant hinsichtlich der Endpunkte „Übelkeit und Erbrechen“ und „Diarrhö“ sowie „Appetitverlust“. Für den Endpunkt „Dyspnoe“ zeigt sich ein Vorteil für Alpelisib in Kombination Fulvestrant im Vergleich mit Fulvestrant. Die Nachteile überwiegen den Vorteil, weshalb sich insgesamt ein Nachteil für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant in Bezug auf die Symptomatik ergibt.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergibt sich ein Nachteil unter Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant in Bezug auf die mittels EORTC QLQ-C30 erhobene Dimension “soziale Funktion“.
  • Bei den Endpunkten zu den Nebenwirkungen zeigen sich durchweg statistisch signifikante Nachteile. Insgesamt wird ein bedeutsamer Nachteil bei den Nebenwirkungen für die Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festgestellt.
  • In der Gesamtschau zeigt sich für Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben bei zugleich vorhandenen Nachteilen in der Symptomatik, der Lebensqualität und den Nebenwirkungen. Dabei wird bei den Nebenwirkungen insgesamt ein bedeutsamer Nachteil der Behandlung mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant festgestellt.
  • Aus den genannten Gründen lässt sich daher vertretbar ableiten, dass Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant für postmenopausale Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte, einen geringeren Nutzen aufweist als die zweckmäßige Vergleichstherapie.

b2) Männer mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrine Therapie als Monotherapie, welche im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erfolgte

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Männern, die bereits eine endokrine Therapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erhalten haben, liegen keine Daten vor.
• Aus der Charakterisierung der Studienpopulation geht hervor, dass in die Studie SOLAR-1 lediglich ein Mann eingeschlossen wurde. Somit besteht keine ausreichende Datengrundlage zur Bewertung des Zusatznutzens.