Alipogentiparvovec (1) – Glybera®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse von drei nicht randomisierten, nicht kontrollierten Interventionsstudien CT-AMT-010-01 (mit dem Vorläuferpräparat CT-AMT-010), CT-AMT-011-01 und CT-AMT-011-02 sowie von zwei retrospektiven Datenreview-Studien CT-AMT-011-03 (Patienten aus PREP-02 [Vorstudie von CT-AMT-011-01], CT-AMT-011-01 und CT-AMT-011-02) und CT-AMT-011-05 (Patienten aus CT-AMT-010-01, PREP-02, CT-AMT-011-01 und CT-AMT-011-02) vor.

Behandlung der familiären Lipoproteinlipasedefizienz

• Der G-BA stuft das Ausmaß des allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V zu unterstellenden Zusatznutzens von Alipogentiparvovec auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation insbesondere die limitierte und wenig aussagekräftige Evidenzgrundlage, so dass eine valide Bewertung der Ergebnisse zur Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich ist.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien „gering“, „beträchtlich“ oder „erheblich“ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • In den Datenreviews wurde Mortalität nicht erhoben.
• Morbidität - Pankreatitis und abdominale Schmerzen
  • In den Interventionsstudien wurden Pankreatitiden und abdominale Schmerzen als unerwünschte Ereignisse erfasst (sowohl ambulant als auch stationär).
  • In den retrospektiven Datenreviews wurden Daten der in den Interventions- und Vorbereitungsstudien eingeschlossenen Patienten zu Pankreatitis und abdominalen Schmerzen vor und nach Gabe der Studienmedikation erhoben, ausgewertet und verglichen.
  • Ein verblindetes Expertenpanel bewertete für die Datenreviews Pankreatitis- und abdominale Schmerzereignisse hinsichtlich der revidierten Atlanta-Kriterien und bestimmte auf Basis von Krankenhausakten schwere Pankreatitiden sowie multiple Pankreatitis-Schübe, definiert als mindestens 2 Pankreatitiden mit beliebigem Schweregrad.
  • Es wurden nur mit einer Hospitalisierung verbundene Pankreatitis- und abdominale Schmerzereignisse erfasst; Ereignisse im ambulanten Bereich wurden nicht betrachtet.
  • Die Nachbeobachtungszeit von maximal 5 Jahren, die fehlende Berücksichtigung von ambulanten Ereignissen und die fehlende Berücksichtigung von im Rahmen der Pharmakovigilanz zu Glybera® gemeldeten Ereignissen nach Datenschluss der Follow-Up-Studie CT-AMT-011-05 reicht für einen validen Vorher-Nachher-Vergleich einer Verringerung von Pankreatitiden jedoch nicht aus.
  • Auch eine partielle Vermeidung von Pankreatitiden als Folge einer besseren Diät-Compliance der betroffenen Studien-Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.
  • In der Bewertung des G-BA bleibt es daher fraglich, ob es nach der Therapie mit Glybera® zu einer Reduktion der Pankreatitis-Ereignisse kommt.
  • Zudem ist zu vermerken, dass Pankreatitiden sehr unregelmäßig auftreten.
  • Im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht (European Public Assessment Report, EPAR) fordert deshalb die EMA eine Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren für jeden behandelten Patienten.
  • Darüber hinaus verweist die EMA auch auf den fehlenden Nachweis einer dauerhaften Senkung der Triglyzeridwerte, dem ursprünglich gewählten primären Endpunkt der Interventionsstudien.
  • Auch die Angaben zur Verringerung der postprandialen Chylomikronen-Werte konnten nicht als valide eingestuft werden.
  • Zusammengenommen sind die Daten hinsichtlich der Morbidität nicht geeignet, um eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens abzuleiten.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde für Patienten der Studie CT-AMT-011-02 mittels des generischen Fragebogens Short Form-36 (SF-36) erhoben.
  • Dies entspricht Daten für lediglich 5 Studienteilnehmer zu Woche 14 und für 3 Studienteilnehmer zu Woche 52.
  • Weitere Erhebungen zur Lebensqualität liegen nicht vor.
  • Valide Angaben sind aufgrund der unvollständigen Erfassung nicht möglich.
  • Daher kann hinsichtlich der Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Ein qualifizierter Vorher-Nachher-Vergleich der Nebenwirkungen fehlt.
  • Auffällig sind die zum Teil auch langfristigen unerwünschten Ereignisse an den Applikationsstellen.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.