Albiglutid (1) – Eperzan®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis eines Zusatznutzens von Albiglutid in Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) wurde vom pharmazeutischen Unternehmer die direkt vergleichende Studie GLP 112753 (HARMONY 3, im Folgenden HARMONY 3 genannt) vorgelegt.
  • Es handelt sich um eine randomisierte, aktiv- und placebokontrollierte doppelblinde vierarmige Zulassungsstudie mit einer Behandlungsphase von insgesamt 156 Wochen.

a) In der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein zur Blutzuckereinstellung nicht ausreichen bei Patienten, für die die Anwendung von Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit als ungeeignet angesehen wird

• Für die Monotherapie mit Albiglutid, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Albiglutid-Monotherapie, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) geeignet gewesen wäre.

b1) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend senkt - In der Zweifachkombination mit Metformin

• Für die Behandlung erwachsener Patienten mit Typ 2 Diabetes zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung liegt in der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen ein Hinweis für einen Zusatznutzen für Albiglutid in Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid oder Glibenclamid) vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Albiglutid (in Kombination mit Metformin) auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet.
• Mortalität
  • In der Studie HARMONY3 traten für den Zeitraum bis Woche 164 insgesamt 4 Todesfälle unter Albiglutid + Metformin und 6 Todesfälle unter Glimepirid + Metformin auf. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen. Ein Zusatznutzen von Albiglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin ist für das Gesamtüberleben damit nicht belegt.
• Morbidität - Schlaganfälle (alle, adjudiziert), Schlaganfälle (nicht tödlich, adjudiziert) und kardiale Morbidität
  • Für die Endpunkte Schlaganfälle (alle, adjudiziert sowie nicht tödlich, adjudiziert) traten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf.
  • Für den Endpunkt kardiale Morbidität, operationalisiert als Anzahl der Patienten mit einem nicht tödlichen, schwerwiegenden Ereignis der MedDRA-SOC Herzerkrankungen, zeigte sich gleichfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden im Rahmen der Studie HARMONY3 nicht erhoben. Es liegen somit keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Schwere Unerwünschte Ereignisse (SUE) sowie Abbruch wegen Unerwünschten Ereignissen (UE)
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigten sich in der Studie HARMONY 3 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für den Zeitraum bis Woche 164.
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien
  • In der Studie HARMONY 3 trat für den Zeitraum bis Woche 164 insgesamt eine schwere Hypoglykämie (unter Glimepirid + Metformin) auf, im Albiglutid-Arm trat keine schwere Hypoglykämie auf. Der Unterschied ist nicht statistisch signifikant. Ein größerer oder geringerer Schaden für Albiglutid + Metformin im Vergleich zu Glimepirid + Metformin ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Nicht schwere Hypoglykämien
  • Für den Endpunkt symptomatische, durch ein Blutzuckermessung Wert von ≤ 54 mg/dl bestätigte Hypoglykämien zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für eine Behandlung mit Albiglutid in Kombination mit Metformin (3 (1,0 %) vs. 24 (7,8 %); RR = 0,13, 95 %-KI [0,04; 0,42], p < 0,001).
  • Unter Albiglutid in Kombination mit Metformin traten über den Zeitraum bis 164 Wochen weniger symptomatische, durch ein Blutzuckermessung mit einem Wert von ≤ 70 mg/dl bestätigte Hypoglykämien auf als unter Glimepirid in Kombination mit Metformin (12 (4,0 %) vs. 66 (21,5 %); RR = 0,18, 95 %-KI [0,10; 0,33], p < 0,001)).
• Nebenwirkungen - Reaktionen an der Einstichstelle
  • Hinsichtlich des Anteils der Patienten, die bis Woche 164 mindestens eine Reaktion an der Einstichstelle erlitten hatten, zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Albiglutid plus Metformin gegenüber Glimepirid plus Metformin (55 (18,2 %) vs. 26 (8,5 %); RR = 2,15, 95 %-KI [1,39; 3,33], p < 0,001).
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse in der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich ein geringer Zusatznutzen von Albiglutid in Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Sulfonylharnstoff). Dieser ist begründet in der Vermeidung von nicht schweren, symptomatischen Hypoglykämien.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen verbleiben ein positiver und ein negativer Effekt für Albiglutid jeweils in der gleichen Endpunktkategorie (nicht schwere/schwerwiegende Nebenwirkungen). Unter Abwägung des Ausmaßes des Vorteils eines geringeren Schadens hinsichtlich bestätigter, symptomatischer Hypoglykämien mit dem Nachteil eines größeren Schadens hinsichtlich des Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle, ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen von Albiglutid gegenüber Glimepirid (jeweils in Kombination mit Metformin), da eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glimepirid in Kombination mit Metformin) erreicht wird.
• Fazit
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen (nicht schwere symptomatische Hypoglykämien). Eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als beträchtlich ist auch deswegen nicht gerechtfertigt, da insbesondere keine Langzeitdaten zum Gesamtüberleben, zur kardiovaskulären Sicherheit sowie zur Lebensqualität vorliegen, die als bislang nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu werten wären.

b2) In Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin), wenn dieses den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend senkt - In der Zweifachkombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin

• Für die Kombinationstherapie von Albiglutid mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, wenn Diät und Bewegung alleine den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet erachtet wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Albiglutid in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Metformin und Insulin, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Sulfonylharnstoff) geeignet gewesen wäre.

c) In Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend senken

• Für die Kombination von Albiglutid mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese den Blutzucker zusätzlich zu Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Albiglutid in Kombination mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, in oben genanntem Anwendungsgebiet, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d) In Kombination mit Insulin (mit oder ohne orale Antidiabetika)

• Für die Kombination von Albiglutid mit Insulin (mit oder ohne orale Antidiabetika) ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Albiglutid in Kombination mit Insulin (mit oder ohne orales Antidiabetikum) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.