Aflibercept (Zaltrap, 1) – Zaltrap®

• Klinische Studien
  • Bei der VELOUR-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, parallele Studie, in der Aflibercept gegenüber Placebo, als zusätzliche Medikation zu einer Kombinationschemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI), verglichen worden ist.

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die mit einem Oxaliplatin-haltigen Regime vorbehandelt sind

• Für erwachsene Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist, liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Aflibercept auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird daher in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Mortalität
  • Für die Behandlung mit Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber der alleinigen Behandlung mit der Kombinationschemotherapie FOLFIRI (Hazard Ratio: 0,82, p-Wert: 0,003).
  • Das mediane Gesamtüberleben lag für Patienten in der Aflibercept+FOLFIRI-Gruppe bei 13,5 Monaten und in der FOLFIRI-Gruppe bei 12,1 Monaten, woraus eine Verlängerung des Überlebens von 1,4 Monaten im Median resultiert.
  • In Relation zum medianen Überleben von ca. 10 bis 13 Monaten in der Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms, wird dies für die Bewertung des Zusatznutzens als relevant angesehen.
• Morbidität
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Morbidität liegen keine bewertbaren Endpunkte vor.
• Lebensqualität
  • In der VELOUR-Studie wurde die Lebensqualität nicht erhoben.
  • Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • In der VELOUR-Studie hat fast jeder Patient mindestens ein unerwünschtes Ereignis erfahren, sowohl in der Aflibercept+FOLFIRI- (99,2 %) als auch in der FOLFIRI-Behandlungsgruppe (97,9 %).
  • Aufgrund des sehr hohen Anteils in beiden Gruppen lassen sich aus der vergleichenden Betrachtung auf Ebene des Endpunktes "Unerwünschte Ereignisse gesamt" keine Schlussfolgerungen für die Bewertung des Zusatznutzens ziehen.
  • Patienten, die mit Aflibercept+FOLFIRI behandelt wurden, waren signifikant häufiger von schweren unerwünschten Ereignissen (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 betroffen, als Patienten, die nur mit FOLFIRI behandelt wurden.
  • Zudem traten auch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) signifikant häufiger auf, wenn zusätzlich zu FOLFIRI mit Aflibercept behandelt worden war.
  • Aus der Subgruppenanalyse nach Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre) ergibt sich eine Effektmodifikation, wonach ältere Patienten (≥ 65 Jahre) häufiger von zusätzlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen betroffen waren als jüngere Patienten (< 65 Jahre).
  • Die unter Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse führten bei 26,8 % der mit Aflibercept+FOLFIRI behandelten Patienten und bei 12,1 % der mit FOLFIRI behandelten Patienten zu einem Abbruch der Therapie.
  • Die erhöhte Anzahl an Therapieabbrüchen weist darauf hin, dass die mit der Aflibercept-Behandlung in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse nicht in einem derartigen Ausmaß behandelbar sind, als dass die Behandlung regelhaft weitergeführt werden könnte.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigt sich ein größerer Schaden von Aflibercept+FOLFIRI gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie FOLFIRI.
  • Den Unterschieden im Ausmaß der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) für Patienten ≥ 65 Jahre und Patienten < 65 Jahre wird, unter Berücksichtigung der weiteren Endpunkte zu Nebenwirkungen, nicht eine derartige Bedeutung beigemessen, als dass in der Gesamtaussage zu Nebenwirkungen nach Altersklassen zu differenzieren wäre.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung liegt ein Zusatznutzen für Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie FOLFIRI hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben vor.
  • Aufgrund der Ergebnisse zu Nebenwirkungen ist ein größerer Schaden, wenn zusätzlich zu FOLFIRI mit Aflibercept behandelt wird, für die Gesamtbewertung zu berücksichtigen.
  • Für weitere patientenrelevante Endpunkte in der vorliegenden Indikation, wie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität oder zur indikationsspezifischen Symptomatik, liegen keine Nachweise eines Zusatznutzens vor.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie Morbidität liegen nicht vor und können nicht einbezogen werden.
  • Aussagen zur Lebensqualität werden insbesondere in der palliativen Situation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • In der Gesamtbetrachtung wird der durch Aflibercept erzielte Effekt auf das Gesamtüberleben von 1,4 Monaten in Anbetracht des Schadenspotentials von Aflibercept und unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung bewertet.
  • Zusammengenommen wird eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und damit ein geringer Zusatznutzen festgestellt.