Aclidiniumbromid / Formoterol (1) – Duaklir Genuair, Brimica Genuair®, Brimica® Genuair®

• Klinische Studien
  • Zum direkten Vergleich von Aclidiniumbromid/Formoterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden 3 doppelblinde, multizentrische, randomisierte kontrollierte Zulassungsstudien (LAC-MD-32, ACLIFORM und AUGMENT mit Verlängerungsstudie LAC-MD-36) eingeschlossen.
  • Alle 3 Studien untersuchten den Vergleich jeweils einer morgendlichen und abendlichen Inhalation der Fixkombination aus 400 μg Aclidinium und 12 μg Formoterol gegenüber 12 μg Formoterol.

Patienten mit COPD mit einem mittleren Schweregrad 50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll (entspricht Stufe II)

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Aclidiniumbromid/Formoterol für die Teilpopulation a) auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagewahrscheinlichkeit des Zusatznutzens für die Patientenpopulation a) wird deshalb als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtmortalität zeigte sich bei den relevanten Teilpopulationen in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein Zusatznutzen ist damit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität - COPD-Symptome (TDI-Responder)
  • In der relevanten Teilpopulation zeigte sich für den Endpunkt COPD-Symptome (TDI-Responder) in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Aclidiniumbromid/ Formoterol.
  • Es ergab sich ein Hinweis auf eine Interaktion bezüglich des Merkmals Schweregrad.
  • Im Ergebnis der Subgruppenanalyse zeigte sich in der Meta-Analyse ein statistisch signifikanter Effekt ausschließlich bei den Patienten mit COPD Stufe III.
  • Insgesamt ergibt sich weder für die Patienten mit COPD Stufe II noch für die Patienten mit COPD Stufe III mit weniger als 2 Exazerbationen pro Jahr ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol.
• Morbidität - COPD-Symptome (E-RS-Responder)
  • Für den Endpunkt COPD-Symptome zeigte sich bei der relevanten Teilpopulation in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Aclidiniumbromid/Formoterol im Gesamtscore (RR 1,45 [95%KI 1,16; 1,81] p=0,001).
  • In der Subgruppenanalyse auf Basis des Merkmals „COPD-Schweregrad“ konnte dann bei Teilpopulation a) ein RR 1,29 (95%KI 0,96; 1,73) p=0,095 gezeigt werden.
  • Obwohl der Endpunkt nicht statistisch signifikant für die Teilpopulation a) ist, ist das statistisch signifikante Ergebnis der Gesamtpopulation auch für die Teilpopulation a) zu berücksichtigen, da nur ein Hinweis auf Interaktion vorliegt.
  • Die Ergebnisse für den Endpunkt „Anteil der E-RS-Responder“ werden als geringer Zusatznutzen bei den beiden Teilpopulation a) und b) gewertet.
• Morbidität - Moderate Exazerbationen
  • Für den Endpunkt „Anteil Patienten mit moderaten Exazerbationen“ zeigte sich bei der relevanten Teilpopulation in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien eine bedeutsame nicht erklärbare Heterogenität ohne eindeutige Ergebnisrichtung.
  • Daraus lässt sich insgesamt kein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol ableiten, ein Zusatznutzen ist damit für moderate Exazerbationen nicht belegt.
• Morbidität - Schwere Exazerbationen (HCRU)
  • Für den Endpunkt „Anteil Patienten mit schweren Exazerbationen (HCRU)“ zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für Patientenpopulation a) zeigt sich ein nicht statistisch signifikantes Ergebnis (RR 1,38 [95%KI 0,32; 5,95] p=0,67). Ein Zusatznutzen ist damit für Teilpopulation a) nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)- Responder
  • Für den Endpunkt SGRQ-Responder zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein Zusatznutzen ist damit für den Anteil SGRQ-Responder nicht belegt.
• Nebenwirkungen - SUE und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen größeren oder geringeren Schaden von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein größerer oder geringerer Schaden ist damit für SUE und Abbruch wegen UE nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Aclidiniumbromid/Formoterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Formoterol bei der Teilpopulation a) keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.

Patienten mit COPD mit < 2 Exazerbationen pro Jahr, 30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll (entspricht Stufe III)

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Aclidiniumbromid/Formoterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Formoterol bei der Teilpopulation b) als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtmortalität zeigte sich bei den relevanten Teilpopulationen in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein Zusatznutzen ist damit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität - COPD-Symptome (TDI-Responder)
  • In der relevanten Teilpopulation zeigte sich für den Endpunkt COPD-Symptome (TDI-Responder) in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Aclidiniumbromid/ Formoterol.
  • Es ergab sich ein Hinweis auf eine Interaktion bezüglich des Merkmals Schweregrad.
  • Im Ergebnis der Subgruppenanalyse zeigte sich in der Meta-Analyse ein statistisch signifikanter Effekt ausschließlich bei den Patienten mit COPD Stufe III.
  • Insgesamt ergibt sich weder für die Patienten mit COPD Stufe II noch für die Patienten mit COPD Stufe III mit weniger als 2 Exazerbationen pro Jahr ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol.
• Morbidität - COPD-Symptome (E-RS-Responder)
  • Für den Endpunkt COPD-Symptome zeigte sich bei der relevanten Teilpopulation in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Aclidiniumbromid/Formoterol im Gesamtscore (RR 1,45 [95%KI 1,16; 1,81] p=0,001).
  • Die Ergebnisse für den Endpunkt „Anteil der E-RS-Responder“ werden als geringer Zusatznutzen bei den beiden Teilpopulation a) und b) gewertet.
• Morbidität - Moderate Exazerbationen
  • Für den Endpunkt „Anteil Patienten mit moderaten Exazerbationen“ zeigte sich bei der relevanten Teilpopulation in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien eine bedeutsame nicht erklärbare Heterogenität ohne eindeutige Ergebnisrichtung.
  • Daraus lässt sich insgesamt kein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol ableiten, ein Zusatznutzen ist damit für moderate Exazerbationen nicht belegt.
• Morbidität - Schwere Exazerbationen (HCRU)
  • Für den Endpunkt „Anteil Patienten mit schweren Exazerbationen (HCRU)“ zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Im Ergebnis der Subgruppenanalyse zeigte sich in der Meta-Analyse ein statistisch signifikanter Effekt ausschließlich bei den Patienten mit COPD Stufe III.
  • Für diese Teilpopulation zeigt sich eine Verbesserung bei schweren Exazerbationen für diese Behandlungsgruppe (RR 0,26 [95%KI 0,09; 0,76] p=0,014).
  • Aus diesem Vorteil bei der Vermeidung von schweren Exazerbationen lässt sich für die Teilpopulation b) ein beträchtlicher Zusatznutzen ableiten.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)- Responder
  • Für den Endpunkt SGRQ-Responder zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein Zusatznutzen ist damit für den Anteil SGRQ-Responder nicht belegt.
• Nebenwirkungen - SUE und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigte sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen größeren oder geringeren Schaden von Aclidiniumbromid/Formoterol im Vergleich zu Formoterol, ein größerer oder geringerer Schaden ist damit für SUE und Abbruch wegen UE nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Aclidiniumbromid/Formoterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Formoterol bei der Teilpopulation b) als beträchtlich ein.
  • Die Ergebnisse zu den Endpunkten E-RS-Responder und schwere Exazerbationen werden als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.

Patienten mit COPD mit < 2 Exazerbationen pro Jahr, FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz (entspricht Stufe IV)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für Patienten mit COPD Stufe IV lagen keine auswertbaren Daten vor.

Patienten mit einer über einen mittleren Schweregrad hinausgehenden COPD 30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz (entspricht Stufe III und IV) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Teilpopulation an Patienten mit COPD Stufe III mit mindestens zwei Exazerbationen pro Jahr zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den einzelnen Endpunkten, somit ergeben sich weder positive noch negative Effekte.